Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

Зарождение классификации лимфом относится началось в первой половине XIX века с работ Томаса Ходжкина и Рудольфа Вирхова. В период с конца XIX до середины XX века было описано множество других типов лимфом. Первую попытку их систематизации предприняли Голл и Мэллори, однако клиническую значимость заложил Г. Раппапорт, чья классификация базировалась исключительно на морфологических и цитологических признаках^[3].

В 1973 году в Лондоне были представлены новые иммунобиологические подходы двумя группами: из Киля (Германия) под руководством К. Леннерта и из США под руководством Р. Лукеса и Р. Коллинза. Параллельное использование этих двух систем на практике привело к путанице. Для решения этой проблемы в 1980 году Национальный институт здоровья США разработал «Рабочую формулировку для клинического использования», которая позволила сопоставлять разные классификации и определять клиническое течение каждого типа лимфом^[3].

Первая Кильская классификация была предложена в 1978 году и обновлялась в 1988 и 1992 годах. Она разделяла лимфомы как анатомо-клинические единицы в соответствии с их В- или Т-клеточным происхождением, а крупные неопластические клетки обозначались как трансформированные^[3].

В 1990-х годах Международная группа по изучению лимфом предложила новую классификацию REAL, которая также основывалась на выделении отдельных заболеваний с разделением по В- и Т-клеточному происхождению и морфологии. В 1995 году Всемирная организация здравоохранения инициировала создание новой классификации с привлечением международных экспертов. Эта система, основанная на принципах Кильской и REAL классификаций, интегрировала морфологические, иммунофенотипические и генетические особенности лимфом для определения чётких диагностируемых единиц, имеющих клиническое значение. Данные принципы были закреплены в последующих редакциях классификации ВОЗ 2001 и 2008 годов, где диагностика основывается на комплексной оценке архитектоники, иммунофенотипа и молекулярно-генетических характеристик опухолевых клеток^[3].

Разнообразие клинических, морфологических, иммунологических и молекулярно-цитогенетических характеристик, подтверждают, что ДКВЛ представляет собой не единое заболевание, а группу лимфоидных опухолей со сходным, но не идентичным патогенезом. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения 2017 года, выделяются следующие самостоятельные варианты ДКВЛ^[2]:

• ДКВЛ, неспецифицированная — гетерогенная группа, включающая случаи, не относящиеся к другим установленным типам;
• первичная ДКВЛ центральной нервной системы;
• первичная кожная ДКВЛ;
• Эпштейн — Барр вирус позитивная ДКВЛ;
• первичная медиастинальная В-клеточная лимфома;
• внутрисосудистая крупноклеточная лимфома и другие.

В обновлённой классификации ВОЗ 2022 года появилась новая категория — «Трансформации индолентных В-клеточных лимфом». В неё входят случаи трансформации в ДКВЛ из менее агрессивных лимфом, таких как фолликулярная лимфома, лимфома из клеток маргинальной зоны и другие. Эти случаи обладают уникальными клиническими и молекулярно-генетическими особенностями^[2].

Классификация стадий лимфом по системе Лугано, основанная на системе Энн Арбор, включает следующие стадии^[4]:

Стадия I — поражение одной лимфатической зоны;

Стадия IE — поражение одного экстранодального органа без вовлечения лимфатических узлов;

Стадия II — поражение двух или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы;

Стадия III — поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы;

Стадия IV — распространение заболевания на один или несколько экстранодальных органов (костный мозг, печень, лёгкие) с возможным одновременным поражением лимфатических узлов или без него.

Причины развития ДКВЛ окончательно не установлены. В большинстве случаев данная опухоль возникает первично, однако возможен и другой путь её формирования — трансформация из менее агрессивных форм лимфом, таких как хронический лимфолейкоз, фолликулярная лимфома, лимфома из клеток маргинальной зоны или нодулярный вариант лимфомы Ходжкина^[2].

Установлена связь ДКВЛ с аутоиммунными заболеваниями, такими как синдром Шегрена, системная красная волчанка, гемолитическая анемия и ревматоидный артрит. Многочисленные исследования подтверждают, что аутоиммунные состояния ассоциированы с повышенным риском развития ДКВЛ. Наиболее сильная связь наблюдается с синдромом Шегрена и гемолитической анемией, тогда как при ревматоидном артрите риск умеренный, а при системной красной волчанке — пограничный. Среди пациентов с системной красной волчанкой ДКВЛ является наиболее часто развивающимся подтипом неходжкинских лимфом^[5].

Эпидемиологические данные также демонстрируют связь между инфекционными агентами и риском развития ДКВЛ. К ним относятся ВИЧ, вирус герпеса человека 8-го типа, вирус гепатита C и вирус Эпштейна — Барр. У ВИЧ-инфицированных пациентов ДКВЛ составляет примерно 50-70 % всех случаев неходжкинских лимфом^[5].

Хотя ДКВЛ не считается наследственным заболеванием, полногеномные исследования выявили несколько локусов генетической предрасположенности, связанных с функциями иммунной системы. Были идентифицированы варианты генов в области HLA и вне её, включая EXOC2, PVT1, HLA-B и NCOA1^[5].

ДКВЛ развивается из зрелых В-лимфоцитов на различных этапах их созревания. Ключевым этапом в её возникновении является герминативный центр лимфоидных фолликулов — специализированная микроскопическая структура, где В-клетки проходят окончательное созревание после контакта с чужеродным антигеном. В этом компартменте происходит сложный процесс отбора и клонального размножения клеток, способных производить высокоаффинные антитела^[5].

Герминативный центр функционально разделён на две зоны. В тёмной зоне активированные В-клетки (центробласты) интенсивно делятся и подвергаются соматическому гипермутагенезу — целенаправленному внесению мутаций в гены В-клеточных рецепторов для увеличения их силы связывания с антигеном. Затем эти клетки перемещаются в светлую зону, где происходит их строгий отбор на основе аффинности рецептора. Клетки с успешными мутациями либо дифференцируются в плазматические клетки и В-клетки памяти, либо возвращаются в тёмную зону для дальнейших циклов мутаций и селекции. Клетки с низкой аффинностью погибают путём апоптоза^[5].

Именно эти физиологические процессы — соматический гипермутагенез и переключение классов иммуноглобулинов — хотя и необходимы для формирования нормального иммунного ответа, создают высокий риск злокачественной трансформации. Они подвергают ДНК В-клеток значительной нагрузке, что может привести к накоплению случайных ошибок. Таким образом, патогенез ДКВЛ представляет собой многоступенчатый процесс, в основе которого лежит накопление генетических повреждений, включая хромосомные транслокации, нарушения в механизме гипермутагенеза и изменения числа копий генов. Эти нарушения затрагивают ключевые гены, контролирующие рост и деление клетки, что в конечном итоге и приводит к неопластической трансформации В-лимфоцита^[5].

Название ДКВЛ отражает ключевую морфологическую особенность заболевания — диффузный характер роста опухолевых клеток, который полностью или частично разрушает нормальное строение поражённого лимфатического узла или экстранодальной ткани. Опухолевые скопления могут быть разделены прослойками соединительной ткани, также часто встречаются обширные участки некроза. Для лимфомы характерны высокая митотическая активность и частота апоптозов. Примерно в 10 % случаев наблюдается картина «звёздного неба», что обычно коррелирует с агрессивным течением болезни. Во всех случаях в опухолевом инфильтрате присутствует реактивный фон, представленный малыми Т-лимфоцитами и гистиоцитами^[6].

Наиболее распространённым морфологическим вариантом, составляющим около 80 % случаев, является центробластный. Его субстрат — крупные клетки с умеренным объёмом цитоплазмы, везикулярными ядрами овальной или округлой формы и 2-3 мелкими ядрышками, которые часто располагаются у ядерной мембраны. Этот вариант может быть как мономорфным, состоящим практически из одних центробластов, так и полиморфным, с примесью центроцитов и иммунобластов^[6]

Значительно реже (около 3 % случаев) встречается анапластический вариант, который характеризуется инфильтрацией очень крупными плеоморфными клетками. Эти клетки могут имитировать клетки Ходжкина, Рид-Штернберга или анапластической крупноклеточной лимфомы^[6].

Среди других редких морфологических вариантов выделяют клетки с многодольчатыми ядрами или ядрами в форме листа клевера, что чаще ассоциировано с первичными экстранодальными лимфомами. Иногда опухоль представлена клетками меньшего размера, чем типичные крупные лимфоидные элементы. В исключительных случаях (менее 1 %) лимфома может имитировать карциному или саркому, а клетки — обладать цитоплазматическими гранулами или микроворсинками^[6].

ДКВЛ — это наиболее частая форма неходжкинских лимфом у взрослых, на которую приходится от 30 до 40 % всех случаев. Средний показатель заболеваемости составляет 4-5 случаев на 100 000 человек. Заболевание редко встречается у детей и подростков, где его доля не превышает 8-10 % среди В-клеточных опухолей. Средний возраст пациентов составляет около 60 лет, при этом мужчины и женщины болеют с приблизительно равной частотой^[2].

Клиническая картина ДКВЛ характеризуется значительным разнообразием и неспецифичностью проявлений, которые определяются первичной локализацией опухоли, скоростью её роста и распространённостью процесса. Наиболее характерными системными проявлениями являются так называемые В-симптомы, включающие повышение температуры тела выше 38°С продолжительностью более трёх дней без признаков воспаления, ночная потливость и необъяснимую потерю более 10 % массы тела за последние шесть месяцев^[2].

При локализации в лимфатических узлах заболевание проявляется их увеличением, которое может быть как безболезненным, так и сопровождаться болевым синдромом. При поражении средостения и тимуса нередко развивается синдром верхней полой вены, характеризующийся отёком и цианозом лица, шеи и верхних конечностей, расширением подкожных вен, одышкой, охриплостью голоса и кашлем. При абдоминальной и забрюшинной локализации преобладают симптомы сдавления внутренних органов — болевой синдром, признаки кишечной непроходимости, нарушение функции почек и других органов^[2].

Для экстранодальных форм ДКВЛ характерны симптомы, связанные с нарушением функции поражённых органов. При первичном поражении центральной нервной системы типично наблюдается очаговая и общемозговая неврологическая симптоматика, психические нарушения, признаки повышения внутричерепного давления и судороги^[2].

Клинический анализ крови: возможны явления анемии, тромбоцитопении и лейкопении^[2][7].

Биохимический анализ крови: возможно повышение активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и повышение концентрации креатинина и мочевины^[2][7].

Биопсия лимфатического узла с гистологическим исследование: при ДКВЛ выявляется характерный диффузный рост опухолевых клеток, полностью разрушающий нормальную архитектонику ткани. Морфологическая картина характеризуется наличием крупных атипичных клеток, среди которых доминирует центробластный вариант (около 80 % случаев) с типичными везикулярными ядрами и периферически расположенными ядрышками. Реже встречаются анапластические формы с плеоморфными клетками, способными имитировать клетки Ходжкина или анапластической лимфомы. Диагностически значимыми признаками являются высокая митотическая активность, апоптоз, возможные участки некроза, а также наличие реактивного фона из малых Т-лимфоцитов и гистиоцитов. Примерно в 10 % случаев наблюдается картина «звёздного неба», ассоциированная с особо агрессивным течением заболевания^[6].

Иммуногистохимическое исследование биоптата лимфоузла: в 95 % случаев клетки экспрессируют пан-В-клеточные маркеры CD20, CD19, CD22, CD79a и CD45, при этом большинство клеток также демонстрируют поверхностный иммуноглобулин. Характерной особенностью является высокая пролиферативная активность (Ki67 > 50 %), а случаи с коэкспрессией CD5 требуют дополнительного исследования на экспрессию циклина D1 для исключения других лимфопролиферативных заболеваний^[5].

Молекулярно-генетическое исследование с использованием метода полимеразной цепной реакции: ДКВЛ характеризуется специфическими генетическими нарушениями, проявляющимися хромосомными транслокациями ключевых онкогенов. Наиболее значимыми являются перестройки генов MYC, BCL2 и BCL6, которые приводят к их неконтролируемой экспрессии. Особую клиническую значимость имеют случаи с одновременным нарушением MYC и BCL2, известные как «двойной удар», ассоциированные с агрессивным течением заболевания. Выявление этих генетических аномалий имеет важное прогностическое значение и влияет на выбор терапии^[5].

Компьютерная томография, ультразвуковое исследование периферических лимфоузлов необходимо для визуализации поражения лимфоузлов и органов с целью стадирования заболевания^[2][7].

Позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой: позволяет выявлять большинство вялотекущих лимфом, однако некоторые типы индолентных лимфом плохо визуализируются при данном исследовании. Ограничением метода является также недостаточно высокая пространственная разрешающая способность, в связи с чем очаги размером менее 1 см в диаметре часто остаются нераспознанными^[8].

Магнитно-резонансная томография необходима для оценки распространённости и глубины поражения при первичных и рецидивирующих опухолях кожи^[8].

Дифференциальная диагностика ДКВЛ включает такие заболевания, как инфекционный мононуклеоз, лимфома Ходжкина, Т-клеточные лимфомы, меланома, первичная кожная лимфома из клеток фолликулярных центров и болезнь Кикучи — Фуджимото^[4].

Поражение костного мозга приводит к развитию цитопений и повышает риск инфекционных осложнений. Также могут наблюдаться почечная недостаточность и вовлечение в процесс центральной нервной системы^[4].

Возможны также хирургические осложнения, например, острая кишечная непроходимость, перфорация полого органа, внутрибрюшные и желудочно-кишечные кровотечения^[2].

Ключевым подходом к лечению ДКВЛ остаётся иммунохимиотерапия, где режим R-CHOP служит основой лечения первой линии, а для агрессивных подтипов применяются более интенсивные схемы. Среди таргетных препаратов выделяют конъюгаты антител с цитотоксинами, такие как полатузумаб ведотин, показавший эффективность в комбинации с R-CHP. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона — ибрутиниб и акалабрутиниб — изучаются преимущественно для негерминативных подтипов лимфомы. Иммуномодулятор леналидомид в комбинации с R-CHOP демонстрирует противоречивые результаты, но сохраняет потенциал для отдельных групп пациентов^[9].

В терапии высокорисковых случаев перспективны клеточные иммунотерапевтические подходы, включая CAR-T-клетки и биспецифические антитела. Среди биспецифических антител исследуются мозунетузумаб, глофитамаб и блинатумомаб, нацеленные на активацию Т-лимфоцитов против опухолевых В-клеток. Моноклональные антитела тафаситамаб и венетоклакс изучаются в комбинациях с химиотерапией, особенно при экспрессии соответствующих мишеней. Ингибиторы контрольных точек и гипометилирующие агенты показывают ограниченную эффективность, однако могут находить применение в отдельных молекулярных подтипах заболевания^[9].

ДКВЛ является агрессивным, но потенциально излечимым заболеванием, при этом полная ремиссия после терапии первой линии достигается примерно у половины пациентов. К неблагоприятным прогностическим факторам относятся возраст старше 60 лет, плохое общего состояния пациента (ECOG > 2), повышенная активность лактатдегидрогеназы, распространённая стадия заболевания (III/IV) и наличие более чем одного очага экстранодального поражения^[4].