Лимфома маргинальной зоны

MALT-лимфома была впервые выделена в отдельную клинико-патологическую единицу Исааксоном и Райтом в 1983 году. В начале 1990-х годов в классификации REAL был предложен термин «лимфома маргинальной зоны» для объединения двух близкородственных подтипов лимфом: «В-клеточной лимфомы из маргинальной зоны слизистой оболочки (MALT-типа)», ныне известной как MALT-лимфома, и «нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны», также известной как «моноцитоидная лимфома»^[3].

Выделяют три типа ЛМЗ^[1]:

• нодальная — 2 % от неходжкинских лимфом (НХЛ);
• экстранодальная мукозо-ассоциированная (MALT-лимфома с поражением желудочно-кишечного тракта) — 8 % НХЛ;
• селезёнки — 1 % НХЛ.

Классификация TNM для желудочных лимфом (система Paris)^[4]:

Основной предполагаемой причиной развития ЛМЗ считается хроническая стимуляция иммунной системы. Этот процесс может быть вызван персистирующей инфекцией или аутоиммунными заболеваниями. Согласно исследованиям, научно подтверждены конкретные ассоциации между определёнными патогенами и типами ЛМЗ. Так, развитие MALT-лимфомы желудка связывают с инфицированием Helicobacter pylori, а лимфому кожи — с Borrelia burgdorferi. Установлена связь между Chlamydophila psittaci и лимфомой глазницы, а также между Campylobacter jejuni и иммунопролиферативным заболеванием тонкой кишки. Кроме того, вирус гепатита С ассоциирован с развитием как селезёночной ЛМЗ, так и MALT-лимфом других локализаций^[1].

Патогенез ЛМЗ представляет собой многоступенчатый процесс, инициированный хронической антигенной стимуляцией, который закрепляется серией генетических и эпигенетических событий, нарушающих ключевые внутриклеточные сигнальные пути, что в конечном итоге приводит к формированию автономной злокачественной опухоли^[5].

ЛМЗ происходят из В-клеток маргинальной зоны лимфоидных фолликулов, которые функционируют как лимфоциты, способные быстро реагировать на антигены. Ключевым механизмом в их развитии является хроническая антигенная стимуляция, которая может быть вызвана персистирующей инфекцией или аутоиммунным процессом. Эта стимуляция приводит к постоянной активации иммунных клеток, создавая почву для злокачественной трансформации. На этом фоне критическую роль играет нарушение нескольких ключевых сигнальных путей. Центральное место занимает патологическая активация сигнального пути NF-κB, которая наблюдается при всех типах ЛМЗ. Она происходит из-за инактивации его негативного регулятора гена TNFAIP3 (A20), мутаций в компонентах пути BCR (таких как CARD11) и Toll-подобных рецепторов (например, MYD88), а также вследствие характерных хромосомных транслокаций, особенно для MALT-лимфом. Эти транслокации вовлекают гены BIRC3-MALT1, MALT1 и BCL10, что приводит к конститутивной активации NF-κB и выживанию опухолевых клеток независимо от антигена.

Другим важным механизмом является активация сигнального пути NOTCH, особенно за счёт мутаций в генах NOTCH2 и NOTCH1, которые наиболее характерны для селезёночной и нодальной форм ЛМЗ. Эти мутации стабилизируют активную внутриклеточную часть белка, постоянно стимулируя пролиферацию клеток. Также часты инактивирующие мутации транскрипционного фактора KLF2, который в норме подавляет NF-κB сигнализацию.

Существенный вклад в патогенез вносят эпигенетические нарушения. Мутации в генах, регулирующих хроматин, таких как KMT2D, CREBBP и ARID1A, выявляются примерно в 40 % случаев ЛМЗ и приводят к глобальному изменению экспрессии генов, способствуя неконтролируемому росту и выживанию опухоли^[5].

Общая частота ЛМЗ составляет около 6,7 % от всех неходжкинских лимфом, однако этот показатель значительно варьируется в разных регионах мира. Например, в Японии он достигает 11,5 %, в то время как в Великобритании — около 6 %. Наиболее распространённым подтипом являются экстранодальные ЛМЗ слизистых оболочек (MALT-лимфомы), на долю которых приходится от 50 % до 70 % всех случаев ЛМЗ. Селезёночная ЛМЗ является вторым по частоте подтипом, составляя около 20 % всех ЛМЗ. В структуре всех неходжкинских лимфом на её долю приходится примерно 0,9 %^[1][6].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями^[6]:

• хронический лимфолейкоз;
• лимфома из мантийных клеток;
• волосатоклеточный лейкоз;
• фолликулярная лимфома;
• диффузная лимфома красной пульпы селезёнки;
• лимфоплазмоцитарная лимфома.

Лечение ЛМЗ зависит от конкретной формы^[1]:

• первоочередной мерой при желудочной MALT-лимфоме, ассоциированной с Helicobacter pylori, назначается эрадикационная терапия. Через три месяца выполняется контроль эффективности лечения. Если лимфома сохраняется, но инфекция устранена, может быть выбрана выжидательная тактика с регулярными эндоскопическими обследованиями. В случаях, когда выявляется транслокация t(11;18), или эрадикация не приносит результата, или лимфома изначально не связана с Helicobacter pylori, применяется лучевая терапия. Альтернативой облучению служит монотерапия ритуксимабом, или иммунохимиотерапия по схемам R-CHOP, R-CVP, или комбинация ритуксимаба с хлорамбуцилом. При солитарных очагах в таких органах, как лёгкое или щитовидная железа, рассматривается хирургическое удаление;
• при распространённых и нодальных формах лечение начинают при появлении симптомов: болевого синдрома, нарушения функции органа, конституциональных симптомов или массивного поражения. Основу терапии составляет иммунохимиотерапия режимами BR, R-CVP или R-CHOP. В качестве опции может использоваться монотерапия ритуксимабом. При бессимптомном течении возможно динамическое наблюдение;
• при сопутствующем гепатите C первоочередным является лечение вирусной инфекции. При отсутствии гепатита или противопоказаний к противовирусной терапии вариантами лечения являются монотерапия ритуксимабом, иммунохимиотерапия или спленэктомия. Спленэктомия показана при симптомной спленомегалии, прогрессирующей цитопении или аутоиммунных осложнениях;
• после достижения ремиссии может рассматриваться поддерживающая терапия ритуксимабом в течение двух лет;
• при рецидивах заболевания применяются альтернативные режимы химиотерапии, таргетные препараты (ибрутиниб, занубрутиниб), комбинация леналидомида с ритуксимабом. Для отдельных групп пациентов с агрессивным течением рассматривается высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Несмотря на преимущественно индолентное течение ЛМЗ со средней выживаемостью около 10 лет, примерно у 30 % пациентов наблюдается агрессивное течение заболевания с медианой выживаемости всего четыре года. Клиническими предикторами неблагоприятного прогноза являются развитие лимфаденопатии, повышение концентрации β2-микроглобулина, вовлечение негематопоэтических органов, лейкоцитоз более 20×10⁹/л, лимфоцитоз свыше 9×10⁹/л, наличие лимфопении, анемии или тромбоцитопении, появление моноклонального компонента, общее состояние пациента по шкале ECOG ≥2, возраст старше 65 лет, диффузный тип инфильтрации костного мозга и гистологическая трансформация заболевания. Молекулярные маркеры, ассоциированные с неблагоприятным исходом, включают мутации генов NOTCH2 и KLF2, статус мутаций генов иммуноглобулинов, аномалии TP53, аберрантный метилирование промотора и наличие мутации MYD88, L265P, выявляемой в 15 % случаев^[6].

Пациентам, достигшим полной ремиссии после лечения ЛМЗ, устанавливается пожизненное диспансерное наблюдение у онколога или гематолога с определённой периодичностью осмотров: в течение первого года после терапии — каждые три месяца, на втором году — каждые шесть месяцев, с третьего по пятый год — ежегодно, а после пяти лет ремиссии — один раз в два года^[1].