Фолликулярная лимфома
Фолликуля́рная лимфо́ма (ФЛ) — неходжкинская В-клеточная лимфома, происходящая из клеток герминативных центров лимфатических фолликулов (центроцитов и центробластов), характеризующаяся фолликулярным типом роста в большинстве случаев[1].
Заболевание занимает второе место по распространённости среди неходжкинских лимфом в США и Европе (около 20 % случаев), уступая только диффузной В-крупноклеточной лимфоме[2]. Ключевая генетическая особенность — транслокация t(14;18)(q32;q21) с гиперэкспрессией антиапоптотического белка BCL2, выявляемая у 85-90 % пациентов[3]. Заболевание характеризуется индолентным (медленно прогрессирующим) течением с длительными периодами ремиссии и рецидивами. Основные методы лечения: лучевая терапия при локализованных формах, иммунохимиотерапия (ритуксимаб с химиопрепаратами) при распространённых стадиях, а также поддерживающая терапия ритуксимабом[1][4].
Классификация
Согласно 4-му пересмотру классификации ВОЗ (2008/2016), болезнь морфологически делится на[5][6]:
- уровень 1 (<5 центробластов на поле зрения под большим увеличением (high-power field, hpf))
- уровень 2 (6—15 центробластов/hpf)
- уровень 3 (>15 центробластов/hpf)
- уровень 3A (центроциты всё ещё присутствуют)
- уровень 3B (фолликулы почти полностью состоят из центробластов).
При установлении диагноза следует учитывать наличие шести вариантов ФЛ ВОЗ 2017[1]:
- Фолликулярная неоплазия in situ (характеризуется низким риском прогрессирования заболевания).
- Дуоденальный тип ФЛ — опухоль локализуется исключительно в двенадцатиперстной кишке, риск диссеминации низкий.
- Тестикулярный тип ФЛ: крупноклеточная (3А цитологический тип), нет транслокации t(14;18), нет экспрессии белка BCL2, нет реаранжировки гена BCL2 и аномалий гена TP53.
- Крупноклеточная В-клеточная лимфома с реарранжировкой IRF4: как правило, вовлечены шейные лимфатические узлы и кольцо Вальдейра, тенденция к диссеминации минимальна, микрофолликулы, CD10+, CD23+, BCL2 — слабая экспрессия или совсем отсутствует, нет t(14;18), нет реаранжировки гена BCL2.
- Педиатрический тип ФЛ — опухоль чаще относится к 3 типу с высоким индексом пролиферации. В большинстве случаев педиатрической ФЛ не выявляется аномальная экспрессия белка BCL2 и отсутствует реаранжировка соответствующего гена.
- Первичная кожная лимфома фолликулярного центра — характеризуется локальным поражением кожи, отсутствием экспрессии BCL-2 и отсутствием t(14;18).
Согласно новой классификации ВОЗ (5-е издание) в состав фолликулярных лимфом будут входить следующие варианты заболевания[7]:
- Фолликулярная В-клеточная опухоль in situ;
- фолликулярная лимфома:
- классическая ФЛ;
- ФЛ с нетипичными цитологическими признаками;
- ФЛ преимущественно с диффузным ростом;
- фолликулярная крупноклеточная В-клеточная лимфома;
- фолликулярная лимфома педиатрического типа;
- фолликулярная лимфома дуоденального типа.
Стадирование неходжкинских лимфом[6]:
- Стадия I: поражена одна группа лимфатических узлов или один дополнительный лимфатический орган без поражения лимфатических узлов.
- Стадия II: поражение двух или более групп лимфатических узлов на одной стороне диафрагмы с поражением дополнительного лимфатического органа или без него.
- Стадия III: поражены лимфатические узлы по обе стороны диафрагмы.
- Стадия IV: Диффузное поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с поражением лимфатических узлов или без него.
Этиология
Этиология ФЛ окончательно не установлена[1]. Наиболее характерной генетической особенностью заболевания является хромосомная транслокация t(14;18)(q32;q21), выявляемая примерно у 85—90 % пациентов[6][8]. Однако данная перестройка не является достаточной причиной развития опухоли, поскольку клетки с транслокацией t(14;18) могут обнаруживаться и у здоровых людей[8]. Развитие заболевания связывают с накоплением дополнительных генетических и эпигенетических нарушений, а также с взаимодействием опухолевых клеток с микроокружением лимфатического фолликула[1][6].
К факторам риска лимфом в целом относят врождённые и приобретённые иммунодефицитные состояния, некоторые аутоиммунные заболевания, воздействие отдельных химических веществ и иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов. Однако для ФЛ роль этих факторов изучена значительно хуже, чем для агрессивных вариантов неходжкинских лимфом, и их причинная связь окончательно не доказана[8].
Патогенез
Фолликулярная лимфома развивается из В-лимфоцитов герминативных (зародышевых) центров лимфатических фолликулов. Ключевым ранним молекулярным событием считается транслокация t(14;18)(q32;q21), при которой ген BCL2 перемещается под контроль локуса тяжёлой цепи иммуноглобулинов. Это приводит к гиперэкспрессии антиапоптотического белка BCL2, что препятствует программируемой гибели клеток и способствует длительному выживанию опухолевых В-лимфоцитов[6][8].
Несмотря на ведущую роль транслокации t(14;18), её недостаточно для развития заболевания. Опухолевая трансформация требует накопления дополнительных генетических нарушений, включая изменения BCL6 и других генов, регулирующих дифференцировку, пролиферацию и эпигенетический контроль В-лимфоцитов[6]. Существенную роль в патогенезе играет и микроокружение опухоли: взаимодействие неопластических В-клеток с Т-лимфоцитами, фолликулярными дендритными клетками и другими клетками иммунной системы поддерживает рост опухоли и способствует её длительному существованию[1].
Гистологическая картина
Морфологическое исследование иссечённого лимфатического узла является основным методом диагностики фолликулярной лимфомы. Для заболевания характерно наличие многочисленных, тесно расположенных друг к другу неопластических фолликулов различного размера, которые, как правило, не имеют выраженных мантийных зон. Опухолевые фолликулы состоят из смеси мелких клеток с расщеплёнными ядрами — центроцитов — и более крупных клеток с открытым хроматином и несколькими ядрышками — центробластов. В опухолевой ткани могут выявляться единичные апоптотические клетки и макрофаги, содержащие апоптотические тельца («макрофаги с тельцами включения»). Некроз для фолликулярной лимфомы нехарактерен. Помимо поражения фолликулов нередко наблюдается инфильтрация межфолликулярных зон и капсулы лимфатического узла. В зависимости от характера роста выделяют фолликулярную, фолликулярно-диффузную и диффузную формы[6].
Эпидемиология
ФЛ является одной из наиболее распространённых форм неходжкинских В-клеточных лимфом и занимает второе место по частоте после диффузной B-крупноклеточной лимфомы. На её долю приходится около 20 % всех злокачественных лимфопролиферативных заболеваний у взрослых[1].
Распространённость заболевания существенно варьирует в зависимости от географического региона и этнической принадлежности населения. В странах Европы и Северной Америки фолликулярная лимфома встречается значительно чаще, чем в странах Восточной Азии, где её доля среди лимфопролиферативных заболеваний составляет около 9-10 %. В западных странах ежегодная заболеваемость оценивается примерно в 5-7 случаев на 100 000 населения. Медианный возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет около 60 лет. Заболевание несколько чаще встречается у женщин; соотношение мужчин и женщин составляет приблизительно 1:1,7[1].
В возрастной группе до 18 лет в разных странах (Япония, США, Европа) частота педиатрической ФЛ составляет не более 1 %[1].
Диагностика
Клиническая картина
ФЛ обычно развивается медленно и длительное время может протекать бессимптомно. Наиболее характерным проявлением заболевания является безболезненное увеличение периферических и (или) висцеральных лимфатических узлов. Чаще поражаются шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы, которые могут определяться как одиночные увеличенные образования или формировать конгломераты. Для заболевания характерно волнообразное течение, при котором размеры лимфатических узлов могут самопроизвольно уменьшаться и вновь увеличиваться[1][6].
У большинства пациентов заболевание на момент постановки диагноза имеет распространённую стадию. Более чем у половины больных выявляется поражение костного мозга, наиболее типичным вариантом которого является паратрабекулярная инфильтрация. Возможно вовлечение селезёнки, реже — других лимфоидных органов. Поражение экстранодальных органов наблюдается значительно реже, чем при агрессивных неходжкинских лимфомах[1][6].
Общие («B-симптомы») — необъяснимая лихорадка, ночная потливость и потеря массы тела — встречаются примерно у 20 % пациентов[6].
У детей фолликулярная лимфома встречается крайне редко и чаще локализуется в лимфатических узлах головы и шеи, а также в области нёбных миндалин[1][6].
Несмотря на преимущественно индолентное течение и относительно благоприятный прогноз, у части пациентов возможна гистологическая трансформация в агрессивную В-клеточную лимфому, наиболее часто — в диффузную В-крупноклеточную лимфому. Признаками трансформации могут служить быстрое увеличение отдельных лимфатических узлов, появление или усиление B-симптомов, значительное повышение активности лактатдегидрогеназы и ухудшение общего состояния пациента[6][9].
Лабораторные исследования
Всем пациентам с подозрением на ФЛ или выявленной ФЛ при первичном или повторном приёме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости её модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнить следующие диагностические исследования[1]:
- клинический анализ крови развёрнутый;
- клинический анализ мочи;
- биохимический анализ крови с включением следующих параметров: определение уровня активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, исследование уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина, глюкозы, общего белка, альбумина, общего билирубина, калия, натрия, хлоридов, общего кальция, бета-2--микроглобулина. У части больных отмечается повышение активности лактатдегидрогеназы, которое может свидетельствовать о высокой опухолевой массе или трансформации заболевания[6].
- коагулограмма.
Инструментальные исследования
Инструментальная диагностика ФЛ направлена на установление распространённости опухолевого процесса, оценку ответа на лечение, выявление рецидива и определение возможных осложнений терапии. Основным методом визуализации при диагностике и наблюдении пациентов с ФЛ является компьютерная томография (КТ)[1].
При установлении диагноза, оценке эффективности лечения и подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение спиральной КТ шеи, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием. Исследование позволяет определить[1]:
- размеры и локализацию поражённых лимфатических узлов;
- наличие поражения селезёнки и внутренних органов;
- распространённость опухолевого процесса;
- динамику изменений на фоне терапии.
При невозможности проведения КТ используются другие методы[1]:
- рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях;
- ультразвуковое исследование лимфатических узлов и внутренних органов.
Для более точного стадирования заболевания и оценки метаболической активности опухолевых очагов при наличии возможности выполняется позитронно-эмиссионная томография всего тела с 18F-фтордезоксиглюкозой . Метод позволяет выявлять активные опухолевые очаги и оценивать ответ на лечение[1].
При наличии неврологических симптомов пациентам с ФЛ рекомендуется проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга для исключения поражения центральной нервной системы[1].
Перед началом терапии впервые выявленной ФЛ или при лечении рецидива проводится оценка состояния основных органов и систем для выявления сопутствующих заболеваний и профилактики осложнений лечения. Включаются[1]:
- электрокардиография;
- эхокардиография для оценки функции сердца перед потенциально кардиотоксичной терапией;
- эзофагогастродуоденоскопия для выявления патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта;
- ультразвуковая допплерография сосудов нижних конечностей для оценки состояния венозной и артериальной системы.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика ФЛ проводится со следующими заболеваниями:
- фолликулярная колонизация другими лимфомами низкой степени злокачественности;
- мантийноклеточная лимфома с диффузным рисунком;
- В-клеточная лимфома маргинальной зоны;
- периферическая Т-клеточная лимфома;
- реактивная гиперплазия лимфатического узла;
- лимфома из малых лимфоцитов/хронический лимфоцитарный лейкоз[6];
- лимфобластная лимфома;
- лимфоплазмоцитарная лимфома[8].
Лечение
Лечение ФЛ определяется стадией заболевания, опухолевой нагрузкой, клиническими проявлениями, возрастом пациента, соматическим статусом и наличием сопутствующих заболеваний. В связи с преимущественно индолентным течением заболевания немедленное начало терапии требуется не всем пациентам. При отсутствии показаний к лечению применяется тактика наблюдения, которая предусматривает регулярное клиническое обследование и инструментальный контроль. Согласно данным клинических исследований, у значительной части пациентов начало лечения может быть отложено на несколько лет без ухудшения общей выживаемости[1].
Согласно клиническим рекомендациям, лечение начинают только при наличии хотя бы одного из следующих признаков[1]:
- поражение трёх и более лимфатических зон с диаметром лимфатических узлов ≥3 см;
- наличие опухолевого очага более 7 см в диаметре (bulky disease);
- B-симптомы (лихорадка, ночная потливость, снижение массы тела);
- спленомегалия;
- плеврит и (или) асцит;
- цитопения, обусловленная лимфомой;
- лейкемизация (содержание опухолевых клеток в периферической крови более 5 × 10⁹/л).
При отсутствии перечисленных признаков рекомендуется динамическое наблюдение[1].
При локализованных стадиях (I—II) с низкой опухолевой нагрузкой возможно проведение лучевой терапии, которая у части пациентов позволяет добиться длительной ремиссии. Альтернативным вариантом является монотерапия ритуксимабом, особенно если проведение лучевой терапии невозможно или нежелательно. При распространённых стадиях (III—IV) с низкой опухолевой нагрузкой и наличии показаний к лечению также может использоваться монотерапия ритуксимабом. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, симптомным течением заболевания или фолликулярной лимфомой 3-го цитологического типа стандартом лечения является иммунохимиотерапия. Наиболее часто применяются комбинации анти-CD20-моноклональных антител (ритуксимаба или обинутузумаба) с режимами CHOP, CVP или бендамустином. Добавление анти-CD20-препаратов к химиотерапии достоверно увеличивает частоту достижения ремиссии и выживаемость без прогрессирования заболевания. У пожилых пациентов или больных с тяжёлой сопутствующей патологией, которым противопоказана интенсивная химиотерапия, могут применяться менее токсичные схемы лечения, включая монотерапию ритуксимабом или комбинацию ритуксимаба с хлорамбуцилом[1].
После достижения полной или частичной ремиссии рекомендуется проведение поддерживающей терапии ритуксимабом или обинутузумабом в течение двух лет. Такой подход позволяет увеличить продолжительность ремиссии и снизить риск рецидива заболевания[1].
При педиатрической фолликулярной лимфоме I стадии методом выбора является полное хирургическое удаление опухоли с последующим динамическим наблюдением. При распространённых стадиях или невозможности радикального удаления лечение проводится по принципам, применяемым у взрослых пациентов[1].
Лечение рецидивов
Выбор терапии при рецидиве зависит от длительности предшествующей ремиссии, характера ранее проведённого лечения, возраста пациента и наличия признаков трансформации лимфомы. При поздних рецидивах возможно повторное применение схем первой линии или альтернативных режимов иммунохимиотерапии. При раннем прогрессировании заболевания прогноз менее благоприятен, поэтому предпочтение отдаётся более интенсивным схемам лечения, а у пациентов, являющихся кандидатами для трансплантации, рассматривается проведение высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. У пациентов, ранее получивших не менее двух линий терапии, могут применяться современные методы лечения, включая мосунетузумаб, а также CAR-T-клеточную терапию в специализированных центрах[1].
При гистологической трансформации ФЛ в диффузную B-крупноклеточную лимфому лечение проводится по протоколам, рекомендованным для агрессивных неходжкинских лимфом[1].
Сопроводительная терапия
Во время лечения проводится профилактика и коррекция осложнений противоопухолевой терапии. При высоком риске фебрильной нейтропении назначаются колониестимулирующие факторы. По показаниям выполняются профилактика синдрома лизиса опухоли, противорвотная терапия, заместительная гемотрансфузионная терапия, коррекция вторичного иммунодефицита препаратами иммуноглобулина, профилактика тромбоэмболических осложнений и язвенной болезни у пациентов, получающих глюкокортикоиды. При проведении интенсивной терапии также осуществляются нутритивная поддержка и мониторинг инфекционных осложнений[1].
Прогноз
Прогноз при фолликулярной лимфоме относительно благоприятный по сравнению со многими другими неходжкинскими лимфомами. Заболевание характеризуется медленным течением и высокой чувствительностью к терапии, однако в большинстве случаев имеет хронический рецидивирующий характер. У части пациентов с бессимптомным течением лечение может не потребоваться в течение многих лет[8]. В отчётах за период с 1986 по 2012 год, средняя выживаемость превышает 20 лет[10].
Для оценки прогноза наиболее широко используется международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы (FLIPI), включающий пять неблагоприятных факторов: возраст старше 60 лет, III—IV стадию по Ann Arbor, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, уровень гемоглобина менее 120 г/л и поражение более четырёх групп лимфатических узлов. По сумме факторов пациентов разделяют на группы низкого (0 или 1 балл), промежуточного (2 балла) и высокого риска (≥3 баллов). При использовании этой модели показатели безрецидивной и общей выживаемости через 5 лет составляют[8]:
- 0—1 фактор риска — 79 %;
- Два фактора риска — 51 %;
- Три или более факторов риска — 20 %.
Для пациентов, получающих современную иммунохимиотерапию, разработаны также прогностические модели FLIPI-2, PRIMA-PI и FLEX, учитывающие дополнительные клинические и лабораторные показатели (уровень β2-микроглобулина, поражение костного мозга, размеры опухолевых очагов, функциональный статус и другие факторы). Эти шкалы позволяют более точно прогнозировать риск прогрессирования заболевания и эффективность лечения[8].
Неблагоприятными прогностическими признаками считаются раннее прогрессирование заболевания в течение первых 24 месяцев после начала терапии (POD24), высокая опухолевая масса, а также гистологическая трансформация в диффузную B-крупноклеточную лимфому, которая развивается примерно у 2-3 % пациентов в год и сопровождается более агрессивным течением заболевания[8].
Диспансерное наблюдение
Диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога в течение первого года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года — каждые 6 месяцев, в дальнейшем — ежегодно, после 5 лет — каждые 2 года. Диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, рентгенологический контроль органов грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов[1].
Профилактика
Методов профилактики ФЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания[1].
Примечания
Дополнительно по теме
Лимфоидное злокачественное новообразование | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Лимфоцитарная инфильтрация Джесснера–Канофа | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Общий | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||