Хронические лейкозы

• 9823/1 Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз, хронический тип лимфоцитарного лейкоза.
• 9823/3 Хронический лимфоцитарный лейкоз/малая лимфоцитарная лимфома.
• 9827/3 Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (хронический Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых).
• 9831/3 Т-крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз (хроническое лимфопролиферативное заболевание NK-клеток, хроническое NK-крупнозернистое лимфоцитарное лимфопролиферативное заболевание).
• 9834/3 Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (хронический Т-клеточный лимфоцитарный лейкоз).
• 9863/3 Хронический миелоидный лейкоз, без дополнительных уточнений.
• 9875/3 Хронический миелоидный лейкоз, BCR::ABL1 положительный.
• 9876/3 Миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование с нейтрофилией (нетипичный хронический миелоидный лейкоз, BCR::ABL1-отрицательный, нетипичный хронический миелоидный лейкоз, филадельфийская хромосома отрицательная).
• 9945/3 Хронический миеломоноцитарный лейкоз, без дополнительных уточнений.
• 9946/3 Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.
• 9963/3 Хронический нейтрофильный лейкоз.
• 9964/3 Хронический эозинофильный лейкоз.
• 9966/3 Миелоидные/лимфоидные новообразования (ассоциированные) с перестройкой PDGFRB (хронический миеломоноцитарный лейкоз с эозинофилией, связанной с t(5;12))^[2].

Этиология большинства хронических лейкозов до конца не установлена. Хронический миелоидный лейкоз обусловлен реципрокной транслокацией t(9;22)(q34;q11)^[1]. К факторам риска относят ионизирующее излучение, инфекции, токсины^[3], профессиональный контакт с бензолом и растворителями, курение^[4]. Хронический лимфоцитарный лейкоз связан с взаимодействием ряда факторов (генетические мутации, антигенная стимуляция, эпигенетические модификации и цитогенетические нарушения)^[5].

Развитие хронического миелоидного лейкоза обусловлено транслокацией t(9;22)(q34;q11), которая приводит к слиянию генов BCR и ABL1. Слитный ген BCR-ABL1 кодирует белок p210 BCR-ABL1, обладающий высокой тирозинкиназной активностью. В результате нарушается регуляция внутриклеточных сигнальных путей, накапливаются дополнительные генетические дефекты. Химерный белок реализует трансформирующую активность путём фосфорилирования и/или связывания с регуляторными и адапторными белками в клетках-предшественниках гемопоэза. В клетках подавляется апоптоз, нарушается созревание, уменьшается зависимость от ростовых факторов, ослабевает способность к адгезии, изменяется характер миграции. В клетках накапливаются генетические поломки: мутации генов TP53, RB и p16INK4A, транслокации генов CBFA, CBFB и других^[1].

Для хронического лимфоцитарного лейкоза характерно накопление зрелых CD5⁺/CD23⁺ неопластических лимфоцитов в костном мозге, крови, лимфатических узлах и селезёнке. Развитию заболевания предшествует моноклональный В-клеточный лимфоцитоз^[1]. На его фоне появляется клон лимфоцитов с фенотипом клеток хронического лимфоцитарного лейкоза. Злокачественные клетки меняют микроокружение и способствуют появлению специализированных клеток, помогающих переживать генотоксические стрессы. Со временем накапливаются генетические нарушения, из-за которых повышается автономность и митотическая активность патологических клеток, повышается их устойчивость к лечению^[5].

Хронические миеломоноцитарный, нейтрофильный и эозинофильный лейкозы относятся к миелопролиферативным новообразованиям. Патогенез этих лейкозов обусловлен злокачественной трансформацией в ранних гемопоэтических предшественниках с последующей соматической мутацией в генах JAK, CALR, MPL, которые активируют сигнальный путь JAK-STAT. Усиленная пролиферация миелоидных ростков приводит к развитию очагов экстрамедуллярного кроветворения, тромбозам и тромбоэмболиям. Длительная пролиферация заканчивается фиброзом и остеосклерозом костного мозга^[1].

Хронический лимфоцитарный лейкоз является наиболее распространенным лейкозом у взрослых в западных странах.

Ежегодно регистрируется более 15 000 новых случаев и около 4500 смертей. Заболеваемость в США и европейских странах 4-6 случаев на 100 тыс. человек в год, медиана возраста на момент диагностики 70—72 года. В России в 2019 году заболеваемость составила 2,94 случая на 100 тыс. человек в год, медиана возраста на момент диагностики — 68 лет [3]. Общая выживаемость варьирует от 18 месяцев до 10 лет и более^[1].

Хронический миелоидный лейкоз занимает третье место по распространённости среди гемобластозов и составляет 15—20 % всех лейкозов. По данным Всемирной организации здравоохранения распространённость среди взрослых составляет 1 случай на 100 тыс. человек. Заболевание встречается в любом возрасте (медиана у взрослых 50 лет). От появления первой патологической клетки до почти полного замещения нормальных клеток в костном мозге проходит до 7 лет^[1].

Заболеваемость хроническим миеломоноцитарным лейкозом в Европе составляет 0,96 случая на 100 тыс. человек в год; хроническим эозинофильным лейкозом в США — 0,51 случая; хроническим нейтрофильным лейкозом — 0,01 случая. Официальные данные по России отсутствуют. В ретроспективном исследовании показана заболеваемость в Санкт-Петербурге: миеломоноцитарным лейкозом — 0,58 случая, эозинофильным лейкозом — 1 случай на 100 тыс. человек в год. Общее число больных миелопролиферативными новообразованиями в России около 50 000. Среди них около 7 000 больных хроническим миеломоноцитарным лейкозом и около 11 500 больных хроническим эозинофильным лейкозом^[1].

Хронические лейкозы могут протекать бессимптомно несколько лет. По мере замещения клеток костного мозга появляются симптомы: увеличение лимфатических узлов, печени и селезёнки, повышение температуры тела, слабость, быстрая утомляемость, потливость, бледность, кровоизлияния, перебои в работе сердца, частые инфекционные болезни. Для миеломоноцитарного, нейтрофильного и эозинофильного лейкозов характерны очаги экстрамедуллярного кроветворения и тромбозы^[1].

Для оценки общего состояния пациентов и дифференциальной диагностики выполняют:

• клинический анализ крови;
• биохимический анализ крови — исследуют концентрации глюкозы, холестерина, альбуминов, глобулинов, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, билирубина, электролитов, железа, ферритина, фолиевой кислоты, цианокобаламина, эритропоэтина, бета-2-микроглобулина; активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, амилазы, липазы в сыворотке крови;
• коагулологические исследования;
• клинический анализ мочи;
• цитологическое и цитогенетическое исследование костного мозга для исключения транслокации t(9;22)(q34;q11) и комплексного кариотипа;
• иммунофенотипирование клеток периферической крови;
• цитологическое исследование спинномозговой жидкости;
• гистологическое исследование биоптата поражённых тканей или лимфатических узлов;
• молекулярно-генетическое исследование на делецию 17p, мутации в генах TP53, IGHV, BCR::ABL1^[5][3].

Хронический лимфоцитарный лейкоз диагностируют при наличии:

• более 5 000 моноклональных В-лимфоцитов в 1 мкл крови;
• фенотипов лимфоцитов СD19+, CD5+, CD23+, CD79b+dim, CD20+dim, CD22+dim, sIg dim, CD81dim, CD160dim;
• рестрикции лёгких цепей (каппа или лямбда);
• более 30 % лимфоцитов в костном мозге^[5].

Диагноз не ставят при цитопении или связанных с заболеванием симптомах при количестве моноклональных В-лимфоцитов меньше 5 000 в 1 мкл^[5].

Хронический миелоидный лейкоз диагностируют при выявлении транслокации t(9;22)(q34;q11) и/или химерного гена BCR::ABL1^[3].

Выполняют:

• ультразвуковое исследование органов брюшной полости, внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза;
• компьютерную томографию органов грудной и брюшной полостей;
• позитронно-эмиссионную томографию, совмещённую с компьютерной томографией с контрастированием^[5][3].

Состояния, от которых необходимо дифференцировать:

• острые лейкозы;
• лимфомы^[4];
• инфекционные болезни;
• истинная полицитемия^[6].

Могут развиться:

• рецидивирующие инфекции;
• анемия;
• кровоизлияния разной локализации;
• другие злокачественные новообразования (например, рак кожи, лёгкого или органов желудочно-кишечного тракта)^[4][6].

Для лечения хронических лейкозов используют ингибиторы тирозинкиназы Брутона (акалабрутиниб, занубрутиниб, ибрутиниб), ингибиторы BCL-2 (венетоклакс), иммунохимиотерапевтические препараты (хлорамбуцил, ритуксимаб, обинутузумаб)^[5][1], ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб и др.), циторедуктивные и цитостатические препараты (гидроксикарбамид, меркаптопурин)^[3][7]. Для снижения риска инфекционных осложнений проводят заместительную терапию нормальным человеческим иммуноглобулином, вакцинацию против вирусов гриппа, пневмококка, вируса ветряной оспы. После достижения ремиссии^[5] или при неэффективности медикаментозного лечения выполняют трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток^[3]. Нарушения состава крови компенсируют переливанием тромбоконцентрата или эритроцитсодержащих компонентов крови^[5][3].

Прогноз зависит от возраста больных, формы лейкоза и ответа на лечение. Хронический миелоидный лейкоз обычно хорошо поддаётся лечению. При своевременной диагностике и лечении^[1], хорошей переносимости лекарственных препаратов прогноз благоприятный — характерна выживаемость без прогрессирования^[3] 15 лет и более^[1]. Около 30 % случаев хронического лимфоцитарного лейкоза прогрессируют медленно, а продолжительность жизни больных близка к общепопуляционной. Выживаемость зависит от стадии (на стадии A медиана выживаемости составляет 120 месяцев и более, на стадии B — 61 месяц, на стадии C — 32 месяца) и группы риска (при низком риске общая 5-летняя выживаемость составляет 93,2 %, при промежуточном — 79,4 %, при высоком — 63,6 %, при очень высоком — 23,3 %)^[5].

Больных наблюдают гематологи, педиатры, терапевты: каждый месяц в первые 3 месяца, затем каждые 6—12 месяцев на протяжении всей жизни^[5][3].

Специфическая профилактика не разработана. Общие рекомендации сводятся к ведению здорового образа жизни, исключению хронических интоксикаций, ограничению контакта с профессиональными вредными факторами, участие в диспансеризации^[3].