Грибовидный микоз

История изучения ГМ берёт начало в 1806 году, когда французский врач Жан-Луи Алибер лечил 56-летнего мужчину с десквамативной сыпью и кожными опухолями. Алибер предположил, что это состояние является разновидностью фрамбезии. В 1829 году он назвал заболевание mycosis fungoides, что означает «грибоподобная болезнь», отражая ошибочное представление о его грибковой природе. В последующие десятилетия возникла значительная путаница в дифференциации этого заболевания от грибковых инфекций и других кожных болезней. В 1870-х годах английский дерматолог Уильям Тилбери Фокс опубликовал атлас дерматологии с описанием случаев, похожих на то, что сегодня известно как ГМ, под названием «fibroma fungoides» (грибовидная фиброма)^[5].

С 1938 по 1949 год французский дерматолог Альберт Сезари опубликовал серию работ, детализирующих загадочное заболевание, вызывающее эритродермию и «cellules monstrueuses» (чудовищные клетки), описывая кожные «клетки-монстры». В 1961 году эти клинические наблюдения были объединены в «синдром Сезари». В 1975 году была предложена система классификации и термин «кожная Т-клеточная лимфома». В 2018 году Всемирная организация здравоохранения и Европейская организация по исследованию и лечению рака официально выделили четыре типа ГМ^[5].

Классификация ГМ^[6]:

1. Грибовидный микоз (классический трёхстадийный вариант).
2. Другие формы грибовидного микоза:
   • Входят в ВОЗ-классификацию опухолей кожи:
     • фолликулотропный грибовидный микоз;
     • педжетоидный ретикулёз;
     • синдром гранулёматозной вялой кожи.
   • Редко встречающиеся варианты:
     • эритродермический;
     • фолликулярный;
     • сиринготропный;
     • буллёзный или везикулёзный;
     • гранулёматозный;
     • пойкилодермический;
     • гиперпигментный;
     • гипопигментный;
     • одноочаговый;
     • ладонно-подошвенный;
     • гиперкератотический или веррукозный;
     • вегетирующий или папилломатозный;
     • ихтиозиформный;
     • пигментно-пурпурозный;
     • пустулёзный.

Стадирование ГМ по системе TNMB^[7]:

• Кожа (T):
  • T1: ограниченные пятна, папулы и/или бляшки, покрывающие <10 % поверхности кожи. Может подразделяться на T1a (только пятна) и T1b (бляшки + пятна);
  • T2: пятна, папулы или бляшки, покрывающие ≥10 % поверхности кожи. Может подразделяться на T2a (только пятна) и T2b (бляшки + пятна);
  • T3: одна или более опухолей (≥1 см в диаметре);
  • T4: слияние эритемы, покрывающее ≥80 % поверхности тела.

• Лимфоузлы (N):
  • N0: нет клинически аномальных периферических лимфатических узлов, биопсия не требуется;
  • N1: клинически аномальные периферические лимфатические узлы:
    • N1a: клон отрицательный;
    • N1b: клон положительный.
  • N2: клинически аномальные периферические лимфатические узлы; гистопатология Dutch grade 2 или NCI LN3:
    • N2a: клон отрицательный;
    • N2b: клон положительный.
  • N3: клинически аномальные периферические лимфатические узлы; гистопатология Dutch grades 3—4 или NCI LN4; клон положительный или отрицательный;
  • Nx: клинически аномальные периферические лимфатические узлы; без гистологического подтверждения.
• Висцеральные органы (M):
  • M0: нет поражения висцеральных органов;
  • M1: висцеральное поражение (должно быть патологическое подтверждение и указание поражённого органа).
• Кровь (B):
  • B0: отсутствие значительного поражения крови: ≤5 % лимфоцитов периферической крови являются атипичными:
    • B0a: клон отрицательный;
    • B0b: клон положительный.
  • B1: низкая опухолевая нагрузка в крови: >5 % лимфоцитов периферической крови являются атипичными:
    • B1a: клон отрицательный;
    • B1b: клон положительный.
  • B2: высокая опухолевая нагрузка в крови: ≥1000/мкл клеток с положительным клоном.

Этиология ГМ окончательно не установлена. Согласно современным представлениям, заболевание развивается вследствие длительной антигенной стимуляции, которая приводит к неконтролируемому размножению клона Т-лимфоцитов и накоплению опухолевых Т-клеток в кожных покровах. В качестве возможных триггерных факторов рассматривают персистенцию золотистого стафилококка. Ряд исследований указывает на потенциальную роль вирусных агентов, в частности вируса Эпштейна — Барр и цитомегаловируса. Также зафиксированы случаи развития лимфомы кожи у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов, и у лиц с ВИЧ-инфекцией^[6].

В основе патогенеза ГМ лежит неконтролируемая пролиферация Т-лимфоцитов, приводящая к формированию доминирующего злокачественного клона. Первоначально этот клон накапливается в коже, а по мере прогрессирования заболевания распространяется в лимфатические узлы, кровь и внутренние органы. Ключевыми механизмами развития заболевания являются нарушения апоптоза, дисфункция иммунного ответа и эпигенетические изменения. Важную роль в поддержании пролиферации опухолевых клеток играет белок Ki-67, уровень экспрессии которого повышается по мере прогрессирования болезни. Помимо этого, в пролиферативной активности участвует В-лимфоцитарная тирозинкиназа, которая проявляет эктопическую экспрессию в большинстве опухолевых Т-клеток и способствует поддержанию их роста. Существенные нарушения наблюдаются в регуляции апоптоза: опухолевые клетки демонстрируют устойчивость к FAS-опосредованному апоптозу, что может быть связано с метилированием промотора генов, кодирующих FAS-лиганд и его рецептор. Это нарушение механизмов клеточной смерти является одним из ключевых способов уклонения опухолевых клеток от иммунного надзора. Окружающие неопухолевые иммунные клетки также вносят вклад в поддержание пролиферации злокачественного клона, создавая микроокружение, благоприятное для роста опухоли^[8].

Основными гистологическими характеристиками являются поверхностный лимфоидный инфильтрат, эпидермотропизм при отсутствии или минимальном спонгиозе, а также лимфоидная атипия. Гистопатологическая картина ГМ варьирует в зависимости от стадии заболевания^[6][9]:

• для пятнистой стадии характерны эпидермотропные поверхностные мелкоочаговые периваскулярные инфильтраты. Для бляшечной стадии типичен эпидермотропный плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы. Для опухолевой стадии характерен плотный очаговый или диффузный инфильтрат, занимающий всю дерму и проникающий в подкожную жировую клетчатку, при этом эпидермотропизм может отсутствовать;
• фолликулотропный вариант морфологически характеризуется перифолликулярным или диффузным лимфоцитарным инфильтратом дермы с инфильтрацией фолликулярного эпителия мелкими, средними и иногда крупными Т-клетками с церебриформными, гиперхромными ядрами. Во многих случаях обнаруживается муцинозная дегенерация фолликулярного эпителия. Инфильтрация может сопровождаться поражением эккринных потовых желёз. Одновременная инфильтрация интерфолликулярного эпидермиса встречается редко. В ранних поражениях инфильтрат обычно скудный и содержит атипичные Т-клетки, реактивные Т-лимфоциты, гистиоциты и иногда эозинофилы. При прогрессировании инфильтраты становятся более диффузными, могут содержать крупные клетки, отмечается примесь эозинофилов и плазматических клеток. В некоторых случаях наблюдается гранулёматозная реакция;
• крупноклеточная трансформация определяется при наличии более 25 % бластных клеток или их кластеров и встречается более чем в 20 % случаев фолликулотропного варианта;
• синдром гранулёматозной вялой кожи гистологически характеризуется плотным инфильтратом по всей толщине дермы из мелких и средних Т-лимфоцитов с примесью макрофагов и многоядерных гигантских клеток;
• характерны потеря эластических волокон, эластофагоцитоз и эмпериполез. Эпидермис может быть инфильтрирован мелкими атипичными Т-лимфоцитами;
• гипопигментный вариант демонстрирует типичную гистологическую картину ранней пятнистой стадии;
• другие клинические варианты характеризуются теми же гистологическими признаками, что и классический грибовидный микоз.

ГМ представляет собой наиболее распространённую форму кожной Т-клеточной лимфомы. На его долю приходится около 1 % всех случаев неходжкинских лимфом, половина всех первичных лимфом кожи и до 65 % кожных T-клеточных лимфом. Заболеваемость ГМ в мире оценивается в 6—7 случаев на 1 млн человек в год, при этом в последние десятилетия наблюдается устойчивая тенденция к её росту. Показатели заболеваемости значительно варьируют в зависимости от географического региона: в США этот показатель составляет 0,46 случая на 100 000 человек в год, в то время как в европейских странах он колеблется от 0,26 до 1 случая на 100 000 человек в год. Заболевание имеет определённые демографические особенности: более 75 % случаев диагностируется у пациентов старше 50 лет, со средним возрастом начала заболевания 55—60 лет. При этом ГМ может встречаться и у детей и подростков, хотя на эту возрастную группу приходится лишь около 1 % случаев. Мужчины заболевают в два раза чаще женщин, также отмечается преобладание пациентов с тёмным цветом кожи^[6].

Дифференциальная диагностика ГМ проводится со следующими заболеваниями: экзема, псориаз, парапсориаз, фотодерматит, атопический дерматит, контактный дерматит, лекарственные эритемы и эритродермический псориаз, синдром Сезари, подкожная T-клеточная лимфома по типу панникулита, первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома, и первичная кожная B-клеточная лимфома^[9].

Наиболее частыми осложнениями ГМ являются^[9]:

• выраженный зуд;
• лимфаденопатия;
• ониходистрофия;
• лимфоматоидный папулёз;
• панникулит;
• кожные язвы;
• рубцовая алопеция.

Для лечения пациентов в стадии I-IIa ГМ рекомендуется консервативный подход с применением наружной терапии в качестве первой линии. Основные методы лечения включают^[6]:

• наружная терапия: применение топических глюкокортикоидов (бетаметазон, мометазон), которые наносятся на очаги поражения до полного разрешения высыпаний. Для пациентов со стадией IA с ограниченными поражениями допустима тактика активного наблюдения под строгим медицинским контролем;
• фототерапия: рекомендуется узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия или фотохимиотерапия с пероральным применением псораленов. Ультрафиолетовая терапия проводится несколько раз в неделю с постепенным увеличением дозы облучения в зависимости от кожной реакции и преимущественно эффективна при пятнах и тонких бляшках. Фотохимиотерапия применяется при более распространённых и инфильтрированных элементах, а также при фолликулярной форме заболевания. Курс лечения включает несколько сеансов до достижения ремиссии;
• лучевая терапия: используется при локализованных поражениях кожи без вовлечения лимфатических узлов и костного мозга. При единичных очагах применяется дистанционная лучевая терапия. При генерализованном поражении кожи может быть использовано тотальное облучение кожи. В случаях вовлечения лимфатических узлов или висцеральных органов дополнительно может применяться дистанционная гамма-терапия.

Для лечения пациентов в стадии IIB—IV ГМ, а также рецидивирующих и рефрактерных форм заболевания применяются системные терапии^[6]:

• в качестве первой линии рекомендуется интерферон альфа-2b в умеренно высоких дозах. Лечение проводят до достижения полного контроля заболевания. Препарат можно комбинировать с ПУВА-терапией, ретиноидами и химиотерапией;
• при неэффективности терапии первой линии или прогрессировании заболевания рекомендуется метотрексат;
• для пациентов с поздними стадиями заболевания применяется вориностат — ингибитор гистондеацетилаз;
• для пациентов с экспрессией CD30+ антигена после неудачи предыдущей системной терапии применяется брентуксимаб ведотин. Лечение проводят в течение нескольких циклов с возможностью коррекции дозы при развитии побочных эффектов;
• при прогрессирующих формах заболевания, рефрактерных к многолинейной терапии, могут использоваться непрограммные схемы лечения с паллиативной целью, например, циклофосфамид, этопозид, бендамустин или бортезомиб;
• для пациентов моложе 60 лет с рефрактерным течением заболевания или крупноклеточной трансформацией рассматривается возможность аллогенной трансплантации костного мозга при условии достижения ремиссии на предтрансплантационном этапе;
• для купирования зуда назначают антигистаминные препараты системного действия.

У пациентов с ранними стадиями ГМ средняя продолжительность жизни достигает 12 лет. При переходе заболевания в поздние стадии, характеризующиеся наличием узлов, эритродермии, поражением лимфатических узлов и крови (но без вовлечения внутренних органов), средняя выживаемость сокращается до 5 лет. Наличие узловых образований (стадия Т3) ассоциируется с менее благоприятным прогнозом по сравнению с эритродермией (стадия Т4). При вовлечении внутренних органов, что встречается относительно редко, средняя выживаемость не превышает 2,5 года. Особую группу составляют пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулотропную форму заболевания или выраженные инфильтрированные бляшки. У этих пациентов отмечается менее благоприятный прогноз ввиду сниженной чувствительности к стандартной наружной терапии, что требует особого подхода к выбору лечения. В поздних стадиях негативное влияние на выживаемость оказывают множественные узлы, крупноклеточная трансформация и снижение количества CD8+ Т-лимфоцитов в дерме или в периферической крови^[6].

Пациентам с ГМ показано диспансерное наблюдение врачом-гематологом или врачом-онкологом; проводится во время лечения и после достижения ремиссии^[6].

Методов профилактики ГМ не существует, поскольку не изучены до конца этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания^[6].