Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

Впервые связь между лимфомой и целиакией была описана в 1937 году исследователями Фэйрли и Маки. Позднее, в 1983—1985 годах, Айзексон и его коллеги установили, что эти лимфомы имеют Т-клеточное происхождение. Определение «энтеропатия-ассоциированная Т-клеточная лимфома» был введён в медицинскую практику О’Фаррелли в 1986 году^[4][5].

Исторические выделялось 2 подпита ТЛАЭ. Однако, в 2016 году была проведена реклассификация ЭАТЛ, в ходе которой заболевание отделили от сходной лимфомы кишечника — мономорфной эпителиотропной интестинальной T-клеточной лимфомы. Тип I, который классифицируется как ЭАТЛ, часто ассоциирован с целиакией и распространён в Северной Европе, тогда как тип II, классифицируемый как мономорфная эпителиотропная интестинальная T-клеточная лимфома, возникает аутохтонно и преобладает в азиатском регионе^[2][3].

Этиология и факторы риска ТЛАЭ связаны с комплексным взаимодействием генетической предрасположенности, иммунных нарушений и факторов окружающей среды. Основным генетическим фактором риска является носительство гаплотипов HLA-DQ2/HLA-DQ8, причём гомозиготность по HLA-DQ2.5 наблюдается более чем у половины пациентов. К другим значимым факторам относятся пожилой возраст, мужской пол и длительное воздействие глютена, который поддерживает хроническое воспаление в кишечнике, опосредованное CD4+ Т-клетками. Важную роль в патогенезе играют также дополнительные генетические аномалии, такие как мутации в генах клеток Панета (Chr7p14.3) и гене MYO9B, а также характерные хромосомные изменения. Предполагается возможная связь с хронической инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна — Барр, может способствовать развитию лимфомы через механизм хронического воспаления и усиления Т-клеточной цитотоксичности^[3].

Патогенез ТЛАЭ представляет собой многоступенчатый процесс, инициируемый хроническим воспалением слизистой оболочки кишечника на фоне целиакии у генетически предрасположенных людей. Исходным звеном является злокачественная трансформация особой популяции иммунных клеток — внутриэпителиальных лимфоцитов (ВЛ). Ключевым событием считается появление аномальных, или аберрантных, ВЛ, которые лишены нормального T-клеточного рецептора на своей поверхности, но приобретают черты цитотоксических и натуральных киллеров (NK-клеток). Важную роль в этом процессе играет цитокин интерлейкин-15 (ИЛ-15), который в избытке производится в воспалённой слизистой. ИЛ-15 действует как главный драйвер болезни: он не только стимулирует бесконтрольное размножение этих аномальных клеток, но и наделяет их способностью атаковать и разрушать клетки кишечного эпителия, что приводит к образованию дефектов слизистой оболочки. Одновременно ИЛ-15 блокирует механизм апоптоза аберрантных ВЛ, активируя внутриклеточный сигнальный путь JAK-STAT и повышая выработку антиапоптотического белка Bcl-xL (антиапоптотический белок из семейства Bcl-2). Это позволяет аномальным клеткам выживать и накапливаться, формируя состояние, известное как рефрактерная целиакия II типа, которое считается прямой предшественницей лимфомы. В условиях постоянного воспаления эти долгоживущие аберрантные клетки постепенно накапливают генетические мутации, которые окончательно закрепляют их злокачественный фенотип. Наиболее характерными являются активирующие мутации в генах сигнального пути JAK-STAT (например, JAK1, STAT3), которые делают клетки сверхчувствительными к воздействию ИЛ-15. Дополнительный вклад вносят мутации в генах-супрессорах опухолевого роста, например TP53, и нарушения в регуляции микроРНК, которые в норме сдерживают деление клеток. В совокупности эти события приводят к необратимой злокачественной трансформации и развитию агрессивной лимфомы^[3].

ТЛАЭ 1 типа, который встречается чаще и ассоциирован с целиакией, состоит из опухолевых клеток среднего и крупного размера с округлыми или угловатыми везикулярными ядрами, выраженными ядрышками и слабо окрашиваемой цитоплазмой, а также с высоким митотическим индексом. Опухолевый инфильтрат часто сопровождается умеренным или обильным количеством эозинофилов, гистиоцитов и малых лимфоцитов. Слизистая оболочка, прилегающая к опухоли, обычно демонстрирует признаки активного воспалительного процесса, характерного для целиакии, например, гиперплазия крипт, увеличенная инфильтрация внутриэпителиальными лимфоцитами и атрофия ворсин. ТЛАЭ 2 типа характеризуется монотонным инфильтратом из малых и средних лимфоидных клеток и не имеет столь тесной связи с целиакией^[7].

ТЛАЭ 1 типа состоит из клеток с фенотипом CD3+, CD4-, CD8-, CD5-, CD7+, CD103+, CD56-, с вариабельной экспрессией бета-субъединицы Т-клеточного рецептора. Их цитотоксическое происхождение подтверждается экспрессией перфорина, гранзима B и РНК-связывающего белок TIA-1. ТЛАЭ 2 типа характеризуется фенотипом CD3+, CD4-, CD8+, CD56+, TCRβ+. Экспрессия CD30 для этого типа часто отрицательна, а позитивность по CD56 указывает на иной механизм лимфомогенеза по сравнению с типом 1^[7].

Точные данные о заболеваемости и распространённости ТЛАЭ неизвестны. Несмотря на то, что в западных странах ТЛАЭ считается наиболее частым подтипом первичных T-клеточных лимфом кишечника, в целом это редкое заболевание, на долю которого приходится менее 5 % всех периферических T-клеточных лимфом. ТЛАЭ обычно встречается у пожилых людей (60—70 лет) североевропейского происхождения с равным распределением между полами или с небольшим преобладанием мужчин. Среди пациентов с целиакией заболеваемость ТЛАЭ оценивается в диапазоне от 0,22 до 1,9 случая на 100 000 человек^[2].

Заболевание манифестирует такими неспецифическими симптомами, как боль в животе, выраженная утомляемость и потеря аппетита. У части пациентов могут присутствовать признаки инфекционного процесса. На момент постановки диагноза заболевание, как правило, уже находится в распространённой стадии^[4][7].

Клинически типы ТЛАЭ 1 и 2 типа проявляются сходным образом, и существенным различием между ними является лишь то, что опухоли 2 типа чаще имеют большие размеры на момент диагностики. Подавляющее большинство опухолей локализуется в тонком кишечнике, однако нередко в процесс вовлекается и толстая кишка. Также часто наблюдается поражение мезентериальных и других регионарных лимфатических узлов. В ряде случаев заболевание может поражать только толстую кишку или желудок, минуя тонкую кишку^[7].

Биохимический анализ крови: возможны явления гипоальбуминемии и повышения активности лактатдегидрогеназы при развитии осложнения^[7].

Клинический анализ крови: возможны явления анемии^[7].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: наиболее частыми и значимыми являются мутации в генах сигнального пути JAK-STAT (JAK1, STAT3). Также часто наблюдается гиперэкспрессия генов пути интерферона-гамма. Помимо этого, выявляются мутации в негативных регуляторах других сигнальных путей, например, NF-kB (гены TNFAIP3, TNIP3), и в генах-супрессорах опухолевого роста, ответственных за репарацию ДНК (например, TP53). Реже встречаются мутации в генах эпигенетической регуляции (TET2, KMT2D), пути MAPK (KRAS, NRAS, BRAF)^[3].

Гистологическое исследование биоптата тонкой кишки: ТЛАЭ характеризуется полиморфным клеточным составом с преобладанием крупных атипичных клеток, имеющих везикулярные ядра неправильной формы и выраженные ядрышки. Широкая светлая цитоплазма дополняет морфологическую картину. Особенностями опухоли являются ангиоцентрический и ангиоинвазивный характер роста, приводящий к обширным некрозам^[6].

Иммуногистохимическое исследование: ТЛАЭ 1 типа иммунофенотипически характеризуется экспрессией CD3, CD7, CD103 и CD30 при отсутствии CD4, CD5, CD8 и CD56, а также демонстрирует цитотоксический профиль с экспрессией перфорина, гранзима B и РНК-связывающего белок TIA-1. В отличие от неё, ТЛАЭ типа 2 проявляет фенотип CD3+/CD8+/CD56+ при частом отсутствии CD30^[6][7].

При компьютерной томографии ТЛАЭ характеризуется утолщением стенок петель тонкой кишки с возможными признаками изъязвления слизистой оболочки. К дополнительным находкам, позволяющим заподозрить это заболевание, относятся изменения в мезентериальных лимфатических узлах, инвагинация тонкой кишки и уменьшение размеров селезёнки^[7].

Магнитно-резонансная томография особенно эффективна для выявления ТЛАЭ, ограниченной эпителиальным слоем стенки кишечника или имеющей мультифокальный характер, а также для оценки ответа на проводимое лечение^[7].

Капсульная эндоскопия позволяет оценить распространённость поражения тонкой кишки и выявить наличие язвенных изменений^[7].

Двухбаллонная энтероскопия позволяет провести окончательную диагностику ТЛАЭ благодаря возможности забора биопсийных образцов. Данная методика способна выявлять даже минимальные изменения тонкой кишки, включая множественные полипы, мелкозернистую слизистую и утолщённые складки^[7].

ТЛАЭ требует дифференциальной диагностики с заболеваниями, имеющими сходную клиническую картину. К ним относятся воспалительные заболевания кишечника (прежде всего болезнь Крона), рак тонкой и толстой кишки, а также другие лимфопролиферативные заболевания^[4].

При ТЛАЭ возможны развития следующих осложнений: перфорация кишечника, внутрибрюшное и желудочно-кишечное кровотечение и кишечная непроходимость^[4][7].

Для пациентов 18-65 лет без тяжёлой сопутствующей патологии при ТЛАЭ рекомендовано проведение интенсивной химиотерапии по схемам ЛБ-М-04 или Hyper-CVAD с последующей консолидацией ремиссии с помощью высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Данный подход демонстрирует наилучшие результаты: 5-летняя выживаемость достигает 60 %^[6].

Пациентам старше 60 лет и/или с сопутствующей патологией назначаются менее интенсивные режимы химиотерапии, такие как BV-CHEP или BV-CHP, которые включают препарат брентуксимаб ведотин^[6].

Хирургическое лечение применяется только паллиативно при осложнениях (кишечная непроходимость, кровотечение, перфорация тонкой кишки), так как может отсрочить начало системной терапии^[6].

Стандартизированного подхода к терапии рецидивов и рефрактерных к терапии форм ТЛАЭ не существует в связи с ограниченностью данных. Общая стратегия схода с общими принципами лечения агрессивных лимфом и обычно включает платиносодержащие химиотерапевтические схемы с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, если она не была выполнена ранее. В отдельных исследованиях сообщается об ограниченном опыте применения таких препаратов, как пралатрексат и ингибиторы гистондеацетилазы (ромидепсин, белиностат), однако результаты остаются неудовлетворительными^[2][6].

Прогноз при ТЛАЭ в целом неблагоприятный. Специализированный прогностический индекс EPI (включает возраст, стадия по Энн Арбор, активность лактатдегидрогеназы, экстранодальные очаги, статус по шкале ECOG) стратифицирует пациентов на три группы риска. Наихудший прогноз у пациентов из группы высокого риска с В-симптомами (лихорадка, ночные поты) — медиана общей выживаемости составляет всего 2 месяца. В группе промежуточного риска медиана выживаемости достигает 7 месяцев, а в группе низкого риска — 34 месяца^[2].

Диспансерное наблюдение после лечения ТЛАЭ включает сбор жалоб, физикальное обследование, проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки в двух проекциях или компьютерной томографии органов грудной полости, а также ультразвукового исследованияя брюшной полости и периферических лимфатических узлов. Пациентам, получавшим терапию антрациклинами в комбинации с лучевой терапией органов средостения, проводят расширенный мониторинг, включающий электрокардиографию, эхокардиографию, спирометрию^[4].

Детям и подросткам, у которых достигнута полная ремиссия после лечения ТЛАЭ, необходимо регулярное диспансерное наблюдение у онколога или гематолога по установленному графику^[4].

Основной мерой профилактики ТЛАЭ у пациентов с целиакией является строгое соблюдение безглютеновой диеты. Ранняя диагностика и адекватное лечение целиакии могут снизить риск развития этого осложнения. Пациентам с рефрактерной целиакией, особенно II типа, показано тщательное наблюдение для раннего выявления лимфомы.