Синовиальная саркома

Первое упоминание о СС часто приписывают Симону, который в 1865 году описал педункулярную опухоль коленного сустава. Однако впоследствии было установлено, что иллюстрации из того отчёта более соответствуют гигантоклеточной опухоли или ворсинчатому узловому синовиту. В связи с этим первой убедительной морфологической характеристикой типичной СС принято считать описание, сделанное Лежаром и Рубен-Дювалем в 1910 году: они зафиксировали двуфазный характер опухоли колена, состоящий из эпителиального и веретеноклеточного компонентов, и назвали её «синовиальной эндотелиомой». Позднее Смит подверг сомнению это обозначение, указав, что подобные новообразования возникают не только в суставах и синовиальных сумках, но также в сухожильных влагалищах, фасциях и апоневрозах. Он предложил термин «синовиома», поскольку это название было описательно удобным и при этом не несло строгих гистогенетических обязательств^[4].

Официально термин «синовиальная саркома» был введён во французской литературе в 1934 году, а вскоре после этого — и в англоязычной публикации Нокса, который отличил данную опухоль от фибросаркомы именно по наличию эпителиального компонента. С этого момента СС стала определяться как характерное двуфазное новообразование, а её клинические особенности впоследствии были установлены на основании множества серий наблюдений. Однако по мере выявления внесуставных случаев, возникающих в зонах, лишённых синовиальной ткани, всё больше сомнений вызывалось истинное происхождение опухоли из синовиальной оболочки. В итоге СС стала рассматриваться не как опухоль, производная от синовиальной оболочки, а как мезенхимальное новообразование с эпителиальной дифференцировкой. Значительная часть веретеноклеточных сарком, ранее классифицировавшихся как фибросаркомы, впоследствии были определены как монофазная форма СС, что было впервые доказано в начале 1980-х годов^[4].

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения СС относится к злокачественным опухолям с неясной дифференцировкой^[5].

Стадирование СС проводится согласно классификации TNM^[5].

Выделяют 3 гистологических варианта СС: монофазную, бифазную и низкодифференцированную СС^[3].

Молекулярной основой заболевания служит транслокация t(X;18)(p11;q11), приводящая к слиянию гена SS18 на хромосоме 18 с одним из генов семейства SSX (SSX1, SSX2 или SSX4) на X-хромосоме. Наиболее частый вариант перестройки включает слияние экзона 10 гена SS18 с экзоном 6 гена-партнёра, в результате чего образуется онкогенный химерный белок SS18::SSX. Примерно две трети случаев СС несут слияние SS18::SSX1, одна треть — SS18::SSX2, тогда как варианты SS18::SSX4 и редкое слияние SS18L1::SSX1, возникающее при транслокации t(X;20), встречаются нечасто. В небольшой подгруппе SS18-негативных опухолей описаны альтернативные слияния с участием SSX1, включая SS18L1::SSX1, EWSR1::SSX1 и MN1::SSX1, а также выявлена химерная перестройка SS18::NEDD4 при первичной СС почки. В редких случаях (3-5 %) идентифицируются мутации гена BRAF p.V600E^[4].

Центральным звеном патогенеза СС является транслокация t(X;18)(p11.2;q11.2), приводящая к образованию химерного онкогена SS18::SSX, который кодирует аномальный белок SS18-SSX, служащий главным драйвером опухолевой трансформации и необходимый для поддержания злокачественного фенотипа. Данный белок конкурирует с нативным SS18 за включение в канонический комплекс SWI/SNF (cBAF), вытесняя из него не только SS18, но и опухолевый супрессор SMARCB1, который впоследствии подвергается протеосомной деградации. Это приводит к гиперактивации EZH2 — ключевой метилтрансферазы комплекса PRC2, что вызывает избыточное триметилирование H3K27 и репрессию транскрипции генов-супрессоров. Одновременно с этим аномальный белок SS18-SSX, используя домен SSX, взаимодействует с поликомбовыми репрессивными комплексами PRC1 и PRC2, обеспечивая связывание онкогенного BAF-комплекса с участками хроматина, маркированными H3K27me3, и их последующую активацию за счёт вытеснения PRC, а также рекрутирует лизин-деметилазу KDM2B в составе неканонического комплекса PRC1.1 к неметилированным CpG-островкам, что ведёт к патологической активации генов, в норме репрессированных (например, SOX2). Кроме того, SS18-SSX выступает мостиком, связывая ATF2 и TLE1 (компонент PRC2), что приводит к рекрутированию гистоновой деацетилазы и подавлению транскрипции генов-онкосупрессоров, включая EGR1, TP53, TGFB, PTEN и CDKN2A. Таким образом, единый химерный белок SS18-SSX одновременно нарушает функцию двух основных эпигенетических регуляторных систем — активирующего SWI/SNF и репрессивного Polycomb — что в совокупности приводит к аберрантной активации онкогенов, подавлению супрессорных генов, блокаде мезенхимальной дифференцировки и неконтролируемой пролиферации клеток^[3][4].

К гистологическим особенностям, которые могут встречаться при СС, относятся кальцинаты, тучные клетки, тонковолокнистый склероз и миксоидные изменения стромы. Митотическая активность и площадь некрозов варьируют от случая к случаю. Выделяют 3 гистологических варианта СС^[3]:

• монофазная СС характеризуется относительно мономорфными веретеновидными клетками с умеренным ядерно-цитоплазматическим соотношением, амфифильной цитоплазмой с нечёткими границами, овоидными ядрами с равномерно распределённым мелкодисперсным хроматином и мелкими эозинофильными ядрышками. Клетки формируют длинные пересекающиеся пучки, при этом клеточность может варьировать, что обусловлено чередованием гипер- и умеренно клеточных участков со слабым миксоматозом стромы;
• для бифазной СС характерно чередование эпителиоидного компонента с веретеноклеточным, при этом площадь каждого из них варьирует; эпителиоидный компонент может быть представлен железистыми, гнездными структурами или тяжами эпителиоидных клеток;
• низкодифференцированная СС имеет морфологическое сходство с саркомой Юинга и состоит из округлых относительно мономорфных клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением.

СС составляет 5-10 % от всех сарком мягких тканей. Скорректированная по возрасту заболеваемость составляет 0,81 на 1 000 000 детей и 1,42 на 1 000 000 взрослых. Ежегодно в Соединённых Штатах диагностируется около 1000 пациентов с СС. Данное новообразование отличается от других сарком мягких тканей более молодым средним возрастом дебюта и часто встречается у подростков и молодых людей (средний возраст на момент диагностики — 39 лет), поражая оба пола с равной частотой. СС является наиболее частой нерабдомиосаркоматозной саркомой мягких тканей у детей, составляя 30 % всех сарком мягких тканей, диагностируемых в детском возрасте^[2].

Распространённость СС на территории Российской Федерации достоверно не определена. Имеются единичные клинические наблюдения пациентов с данной патологией^[6].

Дифференциальная диагностика СС проводится со следующими заболеваниями^[7]:

• злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов;
• саркома Юинга;
• недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы;
• фибросаркома;
• лейомиосаркома;
• эпителиоидная саркома;
• светлоклеточная саркома;
• диффузный тип теносиновиальной гигантоклеточной опухоли.

Хирургическое иссечение с отрицательными краями резекции остаётся краеугольным камнем лечения в соответствии с действующими рекомендациями по саркомам мягких тканей. Основная цель органосохраняющих операций — достижение онкологически адекватных краёв при сохранении функции конечности. Для небольших поверхностных опухолей, расположенных вдали от критических структур, обычно достаточно широкого иссечения с отступами. При изолированном локорегионарном рецидиве предпочтительно повторное хирургическое иссечение с отрицательными краями. Ампутация конечности применяется только при нерезектабельном процессе. При метастатической форме возможна резекция отдельных олигометастатических очагов, особенно в лёгких. Лучевая терапия является важным компонентом лечения, особенно для опухолей более 5 см или при ограниченных хирургических краях. Основная роль лучевой терапии — улучшение местного контроля. Выбор между неоадъювантным и адъювантным облучением зависит от индивидуальных особенностей пациента и опухоли. Неоадъювантная лучевая терапия может облегчить органосохраняющую операцию за счёт уменьшения размера опухоли, однако связана с более высоким риском раневых осложнений. Адъювантная лучевая терапия направлена на остаточную микрометастатическую болезнь, но может вызывать поздние токсические эффекты, такие как фиброз и контрактуры суставов. Лучевая терапия также может применяться в паллиативных целях для контроля заболевания и улучшения качества жизни у пациентов с распространённой стадией или сопутствующей патологией, которым хирургическое лечение противопоказано^[4][5].

Химиотерапия играет важную роль при распространённых формах заболевания. Режимы на основе антрациклинов остаются стандартной первой линией системной терапии, при этом комбинированная терапия демонстрирует более высокую эффективность. У детей и подростков с высоким риском схемы на основе антрациклинов и ифосфамида применяются в неоадъювантном или адъювантном режиме для улучшения отдалённых результатов. У взрослых химиотерапия более индивидуализирована с учётом характеристик опухоли, распространённости заболевания и факторов пациента. Для пациентов с рефрактерным течением применяются альтернативные препараты. Ингибиторы тирозинкиназ представляют собой важный класс таргетных препаратов для лечения распространённых форм заболевания. Мультитаргетные ингибиторы, одобренные для метастатических сарком мягких тканей, продемонстрировали улучшение выживаемости без прогрессирования при рефрактерной СС, хотя убедительного преимущества в общей выживаемости не установлено. Другие препараты этого класса также эффективны и могут применяться в более поздних линиях терапии^[4][5].

Эпигенетическая терапия СС основана на ингибировании EZH2, что патогенетически обосновано восстановлением экспрессии генов-супрессоров, однако ингибиторы гистоновых деацетилаз и бромодоменов (в частности BRD9) показали ограниченную клиническую эффективность и токсичность. Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек малоэффективна из-за «холодного» микроокружения и низкой мутационной нагрузки, тогда как Т-клеточная рецепторная терапия против антигенов рака-яичка (NY-ESO-1, MAGE-A4) демонстрирует многообещающие результаты у предлеченных пациентов. Среди других таргетных подходов изучаются ингибиторы киназы ответа на повреждение ДНК, циклин-зависимых киназ и рецептора инсулиноподобного фактора роста, причём первые индуцируют синтетическую летальность в доклинических моделях, а последние показали скромную активность преимущественно при других саркомах^[4].

Клиническое течение СС вариабельно: примерно у 40 % пациентов развиваются метастазы, наиболее часто в лёгкие и реже в регионарные лимфоузлы. Рецидивы могут возникать как в первые годы, так и спустя более 10 лет. Прогноз определяется преимущественно стадией на момент диагностики, размером опухоли, гистологическим типом, возрастом и локализацией: неблагоприятными факторами являются размеры опухоли более 5 см, локализация вне конечностей, распространённая стадия и наличие более 20 % низкодифференцированного компонента, тогда как опухоли <5 см с низкой митотической активностью и отсутствием некроза, а также микросаркомы (<1 см) ассоциированы с благоприятным прогнозом. Для детей характерен более благоприятный прогноз по сравнению со взрослыми (5- и 10-летняя выживаемость у детей — 76—90 % и 65—75 % против 62 % и 52 % у взрослых), опухоли конечностей прогностически благоприятнее опухолей с локализацией на туловище, голове и шее, а внутригрудная, почечная и простатическая локализации связаны с худшим прогнозом. Прогностическая значимость типа слияния SS18::SSX остаётся недоказанной^[4].

Пациентам с СС в анамнезе рекомендуется динамическое наблюдение с осмотрами и инструментальным обследованием каждые 3 месяца. Объём диагностических мероприятий, включающий ультразвуковое исследование зоны операции, брюшной полости, забрюшинного пространства и периферических лимфоузлов, а также магнитно-резонансную томографию области операции и компьютерную томографию грудной клетки, определяется лечащим врачом-онкологом после клинического осмотра. При отсутствии рецидива в течение 3 лет интервал между контрольными обследованиями может быть увеличен. Сроки наблюдения составляют от 5 до 10 лет^[5].

Не разработана.