Myc

Ген MYC позвоночных был идентифицирован в 1982 году по его гомологическому сходству с онкогеном вируса миелоцитоматоза птиц v-Myc^[4][5]. Открытый клеточный ген назвали c-MYC, или просто MYC.

Ген MYC также был идентифицирован как основной онкоген при лимфоме Беркитта^[6][7][8][9]. Для злокачественных клеток при этом заболевании характерна транслокация с участием 8-ой хромосомы. Клонирование места транслокации, показало, что MYC это ключевой затронутый ген.

Белок Myc принадлежит к семейству факторов транскрипции Myc, которое также включает белки N-Myc и L-Myc. Семейство Myc содержит домен bHLH/LZ (основная спираль-петля-спираль/лейциновая застёжка). Белок Myc при помощи домена bHLH связывается с ДНК, а лейциновая застёжка позволяет ему формировать гетеродимер с белком Max, также фактором транскрипции с доменом bHLH.

Транскрипция гена MYC человека может начинаться с четырёх различных промоторов: P0, P1, P2 или P3^[10]. Основными являются промоторы P1 и P2, которые отвечают за синтез 75—90 % и 10—25 % мРНК MYC.

мРНК MYC содержит два альтернативных старт-кодона: классический AUG старт-кодон во втором экзоне и более редкий CUG — в первом^[11]. В результате трансляции с этих двух кодонов образуются две изоформы MYC: MYC1 (длинная) и MYC2 (короткая). Две изоформы идентичны по аминокислотной последовательности, но MYC1 имеет дополнительный короткий N-концевой участок.

Изоформы мРНК MYC, синтезированные с разных промоторов, отличаются по белкам, которые они кодируют. Так, Р1- и Р2-мРНК кодируют MYC1 и MYC2, P0-мРНК является полицистронной и кодирует ещё два дополнительных пептида, а с P3-мРНК синтезируется только MYC1^[12].

мРНК MYC содержит IRES^[12][13], а значит, может транслироваться в условиях, когда 5'-кэпзависимая трансляция невозможна, например, в случае вирусной инфекции.

Ген MYC активирован при некоторых заболеваниях человека в результате амплификации, транслокации или какого-либо другого механизма^[10].

мРНК и белок MYC имеют очень короткое время полужизни — 15 и 30 минут соответственно^[10].

Показаны белок-белковые взаимодействия Myc с продуктами генов NMI,^[14] NFYC,^[15] NFYB,^[16] Cyclin T1,^[17] RuvB-like 1,^[18][19] GTF2I,^[20] BRCA1,^{[14][21][22][23]} белком 1 T-клеточной лимфомы, вызывающим метастазы,^[24] ACTL6A,^[19] PCAF,^[25] MYCBP2,^[26] MAPK8,^[27] Bcl-2,^[28] гомологом фактора инициации транскрипции SPT3,^[25] SAP130,^[25] DNMT3A,^[29] Smad2 и Smad3,^[30] MAX,^{[31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42][43][30]} MYCBP,^[44] HTATIP,^[45] ZBTB17,^[46][47] Transformation/transcription domain-associated protein,^{[19][25][32][33]} TADA2L,^[25] PFDN5,^[48][49] MAPK1,^[28][50][51] TFAP2A,^[52] P73,^[53] TAF9,^[25] YY1,^[54] SMARCB1,^[34] SMARCA4,^[19][31] MLH1^[35] и EP400.^[18]

Томас с соавторами показали, что посадка MYC на хроматин и способность MYC содействовать формированию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), а также вызывать канцерогенез, зависит от его непосредственного взаимодействия с белком WDR5, являющегося членом семейства белков с повторами WD40^[55].

Также Myc вызывает пролиферацию B-лимфоцитов^[56].

Обзор проапоптотических путей передачи сигнала

Основная функция Myc заключается в регуляции транскрипции большого количества генов. Среди мишеней Myc есть гены, участвующие в пролиферации и дифференцировке клеток, апоптозе и регуляции метаболизма^[57]. Myc формирует гетеродимер с белком Max и в таком комплексе связывает E-боксы в ДНК (5'-CACGTG-3'). Для Myc-опосредованной активации транскрипции необходимо взаимодействие Myc с ещё одним белком — TRRAP (англ. transformation/transcription domain-associated protein), который привлекает гистоацетилтрансферазы к местам инициации транскрипции. Гистонацетилтрансферазы ацетилируют гистоны в промоторных областях, что ведёт к деконденсации хроматина и облегчению доступа аппарата транскрипции к ДНК.

Существует точка зрения, что Myc регулирует транскрипцию не только с тех промоторов, которые содержат E-боксы, но практически со всех активных промоторов за счёт стимуляции элонгации транскрипции^[57].

Регуляция количества Myc нарушена, по некоторым оценкам, в 70 % случаев рака^[57]. Неоднократно было показано, что подавление активности Myc приводит к уменьшению размеров опухолей разного происхождения. Это белок является очень привлекательной мишенью для противораковой терапии.

Реципрокная хромосомная транслокация t(8;14), при которой ген MYC оказывается под контролем регуляторных элементов локуса, кодирующего тяжёлые цепи иммуноглобулинов, часто обнаруживается при лимфоме Беркитта и реже при других B-лимфопролиферативных заболеваниях. Эта и другие транслокации с участием 14-й хромосомы происходят в результате ошибок в работе V(D)J-рекомбиназы^[58].