Синдром Якобсен

СЯ впервые был описан в 1973 году датским генетиком Петреей Якобсен, которая изучала семью с наследственной транслокацией участка 11q23. В трёх поколениях этой семьи наблюдались пациенты с пороками развития и умственной отсталостью, унаследовавшие данную хромосомную аномалию от отца. Позднее в научной литературе появились описания случаев терминальной делеции участков 11q23, q24 и q25^[1].

СЯ характеризуется делецией участка длинного плеча 11-й хромосомы размером от 7 до 20 мегабаз, при этом точка разрыва обычно расположена в поддиапазоне 11q23.3 ближе к теломерному концу. Такая генетическая аномалия приводит к гаплонедостаточности более сотни генов. Полная форма синдрома диагностируется при наличии делеции, затрагивающей ключевые гены BSX, NRGN, ETS-1, FLI-1 и RICS (ARHGAP32). В случаях меньших по размеру делеций наблюдается частичный фенотип заболевания. Разнообразие клинических проявлений может быть связано с неполной пенетрантностью, а также с влиянием других генов этого хромосомного региона, ( например, TIRAP, NFRKB, THYN1 и SNX19) которые могут вносить дополнительный вклад в формирование клинической картины заболевания^[2].

Патогенез СЯ связан с потерей функции генов^[1]:

• ген ETS-1, расположенный в хромосомной области 11q24.3, кодирует фактор транскрипции, играющий важную роль в эмбриональном развитии сердечно-сосудистой системы. Его дисфункция связана с формированием врождённых пороков сердца: дефектов межжелудочковой перегородки и аномалий миокарда левого желудочка. Помимо этого, ETS-1 имеет ключевое значение для функционирования иммунной системы. Ген активно экспрессируется в лимфоидных клетках, регулируя процессы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов. Нарушение его работы вследствие делеции приводит к развитию Т-клеточного иммунодефицита, а также сопровождается патологическим повышением концентрации иммуноглобулинов класса G и E, образованием аутоантител. Эти изменения способствуют формированию аутоиммунных заболеваний у пациентов с СЯ;
• Ген FLI-1, расположенный в хромосомном регионе 11q24.3, играет ключевую роль в процессе дифференцировки мегакариоцитов в костном мозге. У пациентов с моноаллельной делецией этого гена наблюдается врождённая тромбоцитопения в сочетании с тромбоцитопатией;
• Ген BSX, расположенный в хромосомной области 11q24.1, играет важную роль в функционировании центральной нервной системы. Он активно экспрессируется в нейронах гипоталамуса и эпифиза, участвуя в регуляции различных физиологических процессов. При делеции этого гена наблюдаются значительные когнитивные нарушения, особенно выраженные в сфере внимания. Кроме того, у пациентов отмечаются характерные изменения пищевого поведения, которые могут проявляться как снижением, так и повышением аппетита. Антропометрические показатели у таких больных обычно значительно ниже возрастной нормы;
• Ген NRGN , расположенный в хромосомной области 11q24.2, кодирует важный постсинаптический белок, выполняющий функцию субстрата для протеинкиназ - нейрогранин. Этот белок обладает способностью связывать кальмодулин в условиях дефицита кальция. Особенностью NRGN является его ключевая роль в нейроэндокринной регуляции, что делает этот ген важным элементом в патогенезе психических нарушений при хромосомных аномалиях. Делеция гена NRGN ассоциирована с развитием психических нарушений;
• Ген RICS (ARHGAP32), расположенный в локусе 11q24.3, играет ключевую роль в процессах нейронального развития, регулируя рост дендритов и аксонов, а также формирование синаптических связей. При делеции этого гена у пациентов наблюдаются расстройства аутистического спектра, что связано с нарушением функции γ-аминомасляной кислоты - в RICS-дефицитных нейронах снижается поверхностная экспрессия рецепторов и ослабляется синаптическая передача.

Также имеются данные о влиянии делеции гена TECTA, который кодирует неколлагеновый компонент текториальной мембраны внутреннего уха. Нарушения в работе этого гена могут приводить к развитию нейросенсорной тугоухости, что объясняет частые случаи слуховых расстройств у пациентов с хромосомными аномалиями в данной области^[3].

Выраженность клинических проявлений СЯ зависит от размера утраченного участка хромосомы. Небольшие дистальные делеции обычно вызывают лишь лицевой диморфизм, тогда как более крупные делеции приводят к порокам развития внутренних органов и значительной умственной отсталости^[1].

На сегодняшний день в медицинской литературе описано свыше 200 случаев СЯ. По данным эпидемиологических исследований, распространённость этого синдрома составляет приблизительно 1 случай на 100 000 новорождённых. Заболевание имеет гендерные особенности - у девочек оно диагностируется в два раза чаще, чем у мальчиков^[3].

Клиническая картина

У большинства пациентов с СЯ наблюдается задержка роста. Характерно снижение показателей длины тела, при этом у части пациентов рост остаётся в пределах нормы. Масса тела также часто ниже средних значений, хотя в некоторых случаях может быть нормальной или даже повышенной. Окружность головы варьирует – у части пациентов отмечается микроцефалия, у других размеры соответствуют норме или даже превышают её^[3].

У абсолютного большинства пациентов наблюдаются интеллектуальные нарушения различной степени выраженности - от лёгких до тяжёлых форм. Степень когнитивных нарушений напрямую зависит от размера хромосомной делеции. Для пациентов характерны различные поведенческие расстройства, среди которых наиболее часто встречается синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Тяжёлые психиатрические расстройства (такие как шизофрения или биполярное аффективное расстройство) наблюдаются в единичных случаях. Эпилептические приступы регистрируются редко^[3].

Для СЯ характерен комплекс черепно-лицевых аномалий^[3]:

• деформации черепа (макроцефалия, высокий выступающий лоб, асимметрия лица);
• глазные аномалии (гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, страбизм, птоз, эпикантус);
• нарушения строения носа (уплощённая или выступающая переносица, короткий нос);
• аномалии ушных раковин (маленькие, низко расположенные уши, деформации).

Конечности часто имеют характерные особенности^[3]:

• кисти: кожная синдактилия, тонкие пальцы, аномальные ладонные складки;
• стопы: уплощённые, с укороченными пальцами, возможна синдактилия.

Тригоноцефалия встречается у части пациентов, но не является обязательным признаком. Этот симптом связан с преждевременным закрытием метопического шва и придаёт лицу характерный внешний вид^[3].

Часто у пациентов наблюдаются врождённые пороки сердца, многие из которых требуют медикаментозного лечения или хирургической коррекции. Наиболее распространены дефекты межжелудочковой перегородки, различные варианты обструктивных поражений левых отделов сердца, аномалии аортального и митрального клапанов, коарктация аорты и гипоплазия левых отделов сердца. Реже встречаются другие формы врождённых пороков сердца^[3].

Довольно часто встречаются структурные аномалии пищеварительной системы - пилоростеноз, атрезия или стеноз ануса и двенадцатиперстной кишки, кольцевидная поджелудочная железа и нарушения ротации кишечника. Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта, например, трудности с кормлением в неонатальном периоде и хронические запоры, отмечаются у многих пациентов^[3].

Также часто у пациентов выявляются структурные аномалии головного мозга: вентрикуломегалия, атрофия мозгового вещества, агенезия мозолистого тела, пахигирия. Характерны нарушения формирования белого вещества, связанные с задержкой миелинизации^[3].

Типичны различные аномалии почек и мочевыводящих путей - дисплазия почек, удвоение мочеточников, гидронефроз, мультикистозные почки. У мальчиков часто встречается крипторхизм и паховые грыжи^[3].

У пациентов могут наблюдаться различные скелетные аномалии - расщепление позвоночника, аномалии позвонков и рёбер, деформации грудной клетки, микромелия, полидактилия. Также возможны вывихи бёдра, сколиоз и различные деформации стоп^[3].

У пациентов с СЯ при рождении выявляются гематологические нарушения. Характерной особенностью является синдром Парижа — Труссо - специфическое нарушение функции тромбоцитов, которое встречается у подавляющего большинства пациентов. Этот синдром проявляется неонатальной тромбоцитопенией и стойкой тромбоцитопатией^[3].

Для пациентов с СЯ характерны частые случаи рецидивирующих отитов и синуситов. Примерно у пятой части детей отмечается кожная экзема^[3].

Лабораторная диагностика

Клинический анализ крови: характерная тромбоцитопения^[3].

Цитологическое исследование мазка крови: характерна тромбоцитопатия, обнаруживаются два типа аномальных тромбоцитов: гигантские тромбоциты и тромбоциты с увеличенными альфа-гранулами^[3].

Цитогенетический анализ крови: выявляется делеция 11-й хромосомы^[3].

Инструментальная диагностика

По данным магнитно-резонансной томографии характерно выявление пороков развития головного мозга: вентрикуломегалия, атрофия мозгового вещества, агенезия мозолистого тела, пахигирия^[3].

Эхокардиография: могут выявляться врождённые пороки сердца (дефекты межжелудочковой перегородки и дефекты межпредсердной перегородки)^[3].

Дифференциальная диагностика СЯ проводится со следующими состояниями:

• синдром Тёрнера;
• синдром Нунан;
• синдром Кабуки;
• приобретённая тромбоцитопения.

Врождённые пороки сердца часто требуют хирургического вмешательства, особенно в неонатальном периоде. В первые месяцы жизни особое внимание уделяется вопросам питания, так как многие новорождённые испытывают значительные трудности с кормлением, что может потребовать установки назогастрального зонда или гастростомы^[4].

Гематологические нарушения, в частности тромбоцитопения и связанные с ней нарушения свёртываемости крови, требуют постоянного мониторинга и своевременной коррекции. Все пациенты нуждаются в индивидуально разработанной программе наблюдения и реабилитации, учитывающей специфику проявлений заболевания в каждом конкретном случае^[4].

Часть детей с СЯ погибает в неонатальном периоде, преимущественно вследствие тяжёлых пороков сердца и кровотечений. Большинство пациентов, переживших неонатальный период, нуждаются в длительном медицинском наблюдении и многократных хирургических вмешательствах. Данных о продолжительности жизни недостаточно - самый старший из известных пациентов с СЯ достиг 45-летнего возраста. На основании имеющихся данных не выявлено достоверного повышения риска развития злокачественных новообразований у таких больных^[3].

Ведение пациентов с СЯ требует комплексного мультидисциплинарного подхода и пожизненного наблюдения у различных специалистов. На первом этапе необходимо обследование у педиатра, детского кардиолога, невролога, гематолога, аллерголога-иммунолога, эндокринолога и офтальмолога. В зависимости от конкретных проявлений заболевания может потребоваться консультация нейрохирурга, уролога или нефролога. Частота и объём последующего наблюдения определяются индивидуально для каждого пациента^[4].

Не разработана.