Выбухающая дерматофибросаркома

Выбухающая дерматофибросаркома была впервые выделена как самостоятельная нозологическая форма в 1890 году, когда Шервелл и Тейлор описали клинические случаи опухоли, развивавшейся в коже и подкожной клетчатке. В 1924 году Дарье и Ферран представили подробное морфологическое описание этого новообразования, отметив его медленный рост, склонность к рецидивированию и редкое метастазирование^[4].

Современное название «дерматофибросаркома выбухающая» предложил в 1925 году немецкий патолог Е. Хоффман^[2]. В конце 1940-х годов американский патоморфолог А. П. Стаут ввёл термин «саркомы мягких тканей» для обозначения мезенхимальных опухолей, развивающихся между эпидермисом и костными структурами. В этот класс была включена и выбухающая дерматофибросаркома, что определило её место среди неэпителиальных опухолей кожи^[5].

На основании распространённости опухолевого процесса выделяют три стадии выбухающей дерматофибросаркомы^[6]:

• I стадия — локализованная форма (опухоль ограничена первичным очагом);
• II стадия — наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах;
• III стадия — наличие отдалённых метастазов.

Выделяют также несколько гистологических вариантов выбухающей дерматофибросаркомы^[1][2]:

• фибросаркоматозный — характеризуется участками фасцикулярного или «ёлочного» расположения атипичных клеток с пузырьковидными ядрами, повышенной митотической активностью и снижением или отсутствием экспрессии CD34. Этот вариант встречается примерно в 20 % случаев и отличается более агрессивным течением с выраженным локальным деструктивным ростом и высоким риском метастазирования;
• пигментированный (опухоль Беднара) — содержит дендритные меланоциты и отложения меланина в пределах типичной опухоли;
• миксоидный — редкий вариант, характеризующийся очагами миксоидной дегенерации, вследствие чего типичные гистологические признаки сохраняются лишь частично, опухоль имеет желеобразную консистенцию;
• гигантоклеточный — представлен веретеновидными клетками в сочетании с плеоморфными и многоядерными гигантскими клетками;
• зернисто-клеточный — характеризуется наличием клеток с эксцентричными ядрами, выраженными ядрышками и множеством лизосомальных гранул;
• склеротический — отличается преобладанием плотной коллагеновой стромы с низким содержанием клеточных элементов, в которой располагаются веретеновидные клетки;
• гигантоклеточная фибробластома — наблюдается преимущественно у детей, для неё характерны параллельные пучки извитых мономорфных веретеновидных клеток, грубый коллаген, выраженный склероз и псевдососудистые пространства, окружённые гигантскими клетками.

Этиология выбухающей дерматофибросаркомы Дарье — Феррана окончательно не установлена. Заболевание рассматривается как спорадическое новообразование без признаков наследственной или семейной предрасположенности. В большинстве случаев выявляется характерная хромосомная транслокация между участками 17-й и 22-й хромосом — t(17;22)(q22;q13), которая приводит к образованию гибридного гена COL1A1-PDGFB. Этот ген слияния кодирует аномальный белок, обеспечивающий постоянную активацию рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGF), что способствует автономной пролиферации опухолевых клеток. В ряде случаев отмечены альтернативные перестройки, включающие ген PDGFB без классической транслокации t(17;22), а также редкие варианты с участием гена PDGFD. Повреждение кожи в месте последующего развития опухоли рассматривается как возможный предрасполагающий фактор. Описаны случаи возникновения выбухающей дерматофибросаркомы на месте рубцов, ожогов, хирургических разрезов, татуировок, после инъекций, укусов насекомых и вакцинации^[1][3][4].

Патогенез выбухающей дерматофибросаркомы связан с активацией сигнального каскада фактора роста тромбоцитов, вызванной формированием гена слияния COL1A1-PDGFB в результате транслокации t(17;22)(q22;q13). При этом промотор гена коллагена I типа начинает стимулировать избыточную экспрессию PDGFB, что приводит к постоянной активации рецептора PDGFRB и запуску процессов клеточной пролиферации и опухолеобразования. У части пациентов с фибросаркоматозным вариантом выявляются дополнительные геномные изменения, включая увеличение копийности гена COL1A1-PDGFB и микросателлитную нестабильность, нередко сопровождающуюся мутациями гена опухолевого белка p53 (TP53), что ассоциируется с более агрессивным течением заболевания. Опухолевые клетки проявляют признаки фибробластической, гистиоцитарной и нейроэктодермальной дифференцировки, что позволяет рассматривать их происхождение из плюрипотентных мезенхимальных предшественников, обладающих способностью к многонаправленной дифференцировке^[3][4][6].

Выбухающая дерматофибросаркома относится к редким злокачественным опухолям кожи и подкожной клетчатки. На её долю приходится около 1-6 % всех сарком мягких тканей и до 18 % кожных сарком. Заболеваемость составляет от 0,8 до 4,5 случаев на 1 млн населения в год, что соответствует менее одному случаю на 100 000 человек. Опухоль может возникать в любом возрасте, однако чаще всего развивается у взрослых — в возрасте от 30 до 50 лет^[1]. В детском возрасте заболевание встречается редко, на долю детей приходится около 6 % всех зарегистрированных случаев. Половые различия выражены незначительно, отмечено небольшое преобладание мужчин^[7]. Выраженной расовой предрасположенности не выявлено, однако пигментированный вариант чаще выявляется у лиц с тёмным цветом кожи. Фибросаркоматозный вариант встречается приблизительно в 5-15 % случаев, а пигментированный — менее 5 %. В отдельных случаях отмечается ускоренный рост опухоли во время беременности^[3][6].

Клиническая картина выбухающей дерматофибросаркомы характеризуется крайне медленным и длительным бессимптомным развитием опухоли, что часто приводит к поздней диагностике. На ранней стадии заболевание проявляется в виде плотной, малозаметной фиброзной папулы или бляшки цвета нормальной кожи либо с лёгким красновато-коричневым оттенком. Постепенно, в течение нескольких лет, образование увеличивается, приобретает асимметрично выпуклую форму и фиолетово-бурый оттенок. В отдельных случаях первичный элемент представлен атрофической бляшкой, напоминающей очаг склеродермии или рубца, что значительно затрудняет клиническое распознавание. В процессе роста опухоль может изъязвляться, становиться болезненной и кровоточить^[2]. Размеры новообразования варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре. В запущенных случаях опухоль достигает значительных размеров и может распространяться вглубь тканей, поражая фасцию, а при длительном существовании — мышцы и костные структуры^[3][6].

Выбухающая дерматофибросаркома чаще локализуется на туловище (до 50 % случаев), реже — на конечностях (около 35 %) и в области головы и шеи (до 15 %). У детей чаще встречается акральная локализация^[2]. Опухоль отличается выраженной вариабельностью и может иметь вид плотной бляшки или узла с гладкой либо бугристой поверхностью, реже — мягкого, плоского, иногда западающего очага. Поверхность поражения часто покрыта телеангиэктазиями. На ранних стадиях образование подвижно относительно подлежащих тканей, однако при прогрессировании становится спаянным с глубокими структурами^[3][6].

Для выбухающей дерматофибросаркомы характерен медленный, но упорный рост с формированием асимметричных корневидных отростков, которые проникают в окружающие ткани и не визуализируются, что объясняет высокую склонность к местным рецидивам, особенно после неполного хирургического удаления^[1][4].

Основным методом подтверждения диагноза выбухающей дерматофибросаркомы является гистологическое исследование биопсийного материала кожи. Выявляется слабо ограниченный плотный инфильтрат, преимущественно в дерме и подкожно-жировой клетчатке. На ранних стадиях может наблюдаться расположение вытянутых веретеновидных клеток в верхних отделах дермы без вовлечения зоны Гренца. На стадии формирования узла выявляется типичный муаровый рисунок, образованный тонкими мономорфными веретеновидными клетками с овальными или вытянутыми гиперхромными ядрами и незначительной митотической активностью (не более 5 митозов в 10 полях зрения при большом увеличении). Некротические изменения, как правило, отсутствуют. Инфильтрация подкожно-жировой клетчатки опухолевыми клетками придаёт ей характерный «ячеистый» вид за счёт чередования адипоцитов и опухолевых тяжей, ориентированных параллельно эпидермису, что описывается как «нити жемчуга» или «кружевной» рисунок. Эпидермальная гиперплазия встречается редко^[2][3][6].

Иммуногистохимическое исследование выявляет диффузную экспрессию CD34, а также положительную реакцию на виментин. Отрицательными являются реакции на фактор XIIIa, SMA, Desmin, S100, Melan A и кератины, что позволяет дифференцировать выбухающую дерматофибросаркому от дерматофибромы и других веретеноклеточных новообразований^[2][6].

Для подтверждения генетического механизма опухолеобразования проводится молекулярное тестирование: обнаружение хромосомной транслокации t(17;22)(q22;q13) с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или обратной транскриптазной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). Оба метода обладают высокой специфичностью, при этом FISH превосходит ОТ-ПЦР по чувствительности^[3][6].

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием является методом выбора при подозрении на глубокое распространение опухоли, поскольку позволяет уточнить границы инфильтрации и глубину инвазии в мягкие ткани^[3][6].
• Компьютерная томография (КТ) грудной клетки используется при подозрении на метастатическое поражение или при выявлении фибросаркоматозной трансформации^[3][6].
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) применяется для оценки состояния регионарных лимфатических узлов и контроля за локальными рецидивами^[6][7].
• Рентгенография органов грудной клетки может выполняться для исключения лёгочных метастазов при высоком риске диссеминации опухоли^[6][7].
• Дерматоскопическое исследование не является специфическим методом диагностики, так как выявляемые признаки неспецифичны и представлены в основном извитыми сосудами^[1].

Дифференциальную диагностику выбухающей дерматофибросаркомы следует проводить со следующими заболеваниями^[3][4]:

• клеточная фиброзная гистиоцитома;
• солитарная фиброзная опухоль;
• веретеноклеточная липома;
• ангиосаркома;
• опухоли оболочек периферических нервов;
• веретеноклеточная меланома;
• ангиомиксома;
• миксоидная липосаркома;
• синовиальная саркома;
• саркоматоидная карцинома;
• дерматофиброма;
• кожные метастазы карциномы;
• эпидермоидная киста;
• келоид;
• морфея;
• атрофодермия;
• клеточная лейомиома;
• нейрофиброма;
• фибросаркома;
• лейомиосаркома;
• злокачественная шваннома;
• сосудистые мальформации;
• дерматомиофиброма^[1];
• периневрома^[2];
• поверхностная CD34+ фибробластная опухоль^[2].

Основные осложнения при выбухающей дерматофибросаркоме связаны с объёмом хирургического вмешательства и возможностью рецидива опухоли. Наиболее часто наблюдаются раневые осложнения, такие как инфицирование, длительно незаживающие раны, значительные тканевые дефекты, требующие кожной пластики или проведения сложных реконструктивных операций. В отдельных случаях возможно образование контрактур, келоидных рубцов, а также неудовлетворительный косметический результат. Смертельные исходы наблюдаются крайне редко и, как правило, связаны с развитием метастатического процесса^[3].

Лечение выбухающей дерматофибросаркомы основывается на хирургическом удалении опухоли с контролем гистопатологических краёв резекции. Оптимальным методом при небольших образованиях с нечёткими клиническими границами, особенно в косметически значимых зонах, является микрографическая хирургия Мооса, обеспечивающая интраоперационный контроль всего периферического и глубокого края с максимальным сохранением здоровых тканей. Этот подход предпочтительнее широкого локального иссечения, поскольку опухоль нередко имеет субклиническое распространение. При отсутствии возможности выполнить операцию Мооса, а также при крупных образованиях, показано широкое локальное иссечение с захватом участка клинически неизменённой кожи. Частота рецидивов после операции Мооса существенно ниже, чем после стандартного широкого иссечения. Предоперационная магнитно-резонансная томография необходима при больших опухолях для уточнения протяжённости инфильтрации и планирования объёма вмешательства. Регионарная лимфодиссекция не показана ввиду крайне редкого поражения лимфатических узлов^[2][3].

В ситуациях, когда хирургическое лечение невозможно или сопряжено с высокими рисками выраженных косметических или функциональных дефектов, у взрослых применяется таргетная терапия иматинибом мезилатом. Препарат конкурентно блокирует связывание аденозинтрифосфата с рецептором фактора роста тромбоцитов бета-типа, подавляя тирозинкиназную активность, ограничивая пролиферацию и индуцируя апоптоз опухолевых клеток. Наличие хромосомной транслокации t(17;22) ассоциировано с лучшим ответом на терапию, поэтому до её начала рекомендуется молекулярный скрининг. Побочные явления включают диспепсические расстройства, отёки, утомляемость, анемию, судороги, сыпь^[2][3].

Лучевая терапия рассматривается при неоперабельности, множественных рецидивах, а также как адъювантное лечение, снижая риск местного рецидива, либо когда широкое иссечение невыполнимо без существенного косметического или функционального ущерба^[2][3].

Прогноз при выбухающей дерматофибросаркоме в целом благоприятный. Десятилетняя выживаемость достигает 99,1 %. Метастазирование наблюдается редко — приблизительно в 5 % случаев, из которых около 1 % приходится на регионарные лимфатические узлы и 4 % — на отдалённые органы. Наиболее частым местом гематогенного метастазирования являются лёгкие, реже — головной мозг, кости и сердце^[7]. Метастатическая форма характеризуется неблагоприятным течением. Средняя продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза составляет около двух лет^[3][6].

Основным фактором, определяющим прогноз, является полнота хирургического удаления опухоли. Недостаточный объём иссечения значительно повышает риск локальных рецидивов, которые развиваются у 11-20 % пациентов, преимущественно в течение трёх лет после первичной операции^[7]. Повторные рецидивы обычно предшествуют развитию метастатического процесса. К неблагоприятным прогностическим признакам относятся высокий митотический индекс, выраженная пролиферативная активность клеток, анеуплоидия, гиперэкспрессия гена TP53 и возраст старше 50 лет^[3][6].

Пациенты с выбухающей дерматофибросаркомой подлежат длительному динамическому наблюдению в связи с высоким риском местных рецидивов. Наиболее часто рецидивы возникают в течение трёх лет после первичного хирургического вмешательства, поэтому в этот период осмотры рекомендуется проводить каждые шесть месяцев, а в дальнейшем — ежегодно. При каждом визите проводится сбор анамнеза, тщательный осмотр кожи с пальпацией области удалённой опухоли и регионарных лимфатических узлов. Расширенные диагностические исследования выполняются только при наличии подозрения на метастатическое поражение. Даже при благоприятном течении заболевания требуется пожизненное наблюдение, поскольку рецидивы могут возникать спустя годы после лечения. Междисциплинарное взаимодействие дерматовенеролога, онколога-хирурга, пластического хирурга, врача лучевой терапии и патологоанатома необходимо при местно-распространённых, рецидивирующих или метастатических формах выбухающей дерматофибросаркомы^[3][6].