Синдром Фогта — Коянаги — Харада

Синдром был впервые описан А. Фогтом в 1906 году, а в 1928 и 1929 гг. дополнен Е. Харадой и Й. Коянаги^[4].

Международная рабочая группа определила три формы синдром Фогта — Коянаги — Харада (СФКХ)^[5]:

• полная форма СФКХ, которая подразумевает наличие как неврологических, так и дерматологических проявлений наряду с офтальмологическими симптомами;
• неполная форма СФКХ, которая характеризуется либо дерматологическими, либо неврологическими проявлениями СФКХ;
• предполагаемая СФКХ, которая проявляется только внутриглазными изменениями без дерматологических или неврологических симптомов.

Для всех форм СФКХ обязательным условием является исключение других возможных причин внутриглазных изменений, включая проникающую травму, хирургические вмешательства или инфекционные заболевания.

Точная этиология СФКХ до конца не установлена, однако современные теории предполагают, что у пациентов развивается опосредованный Т-клетками иммунный ответ против меланоцитов после перенесённого воздействия провоцирующего вирусного фактора окружающей среды. Цитомегаловирус и вирус Эпштейна — Барр рассматриваются как возможные триггеры заболевания, однако их прямая связь с патогенезом не доказана. Считается, что СФКХ возникает из-за потери толерантности к меланоцитам, что приводит к не некротизирующему гранулёматозному воспалению в глазах, внутреннем ухе, коже и волосяных фолликулах.

Генетические исследования выявили ассоциацию заболевания с наличием поверхностных маркеров HLA-системы, включая HLA-DRB4, HLA-DRB1-04*05 и HLA-DRB-04*01, а также с не-HLA генами, влияющими на регуляцию лимфоцитов и продукцию IL-12 и IL-17. Нарушения в работе РНК, участвующих в синтезе интерлейкинов, и изменения в некодирующих РНК также могут играть роль в развитии этого заболевания^[5].

В ответ на воздействие факторов окружающей среды развивается опосредованное Th1-клетками воспаление, направленное против меланоцитов. Известно, что тирозиназный пептид является мишенью для Т-клеток, особенно в меланоцитах, экспрессирующих HLA DRB1-04*05. Установлено, что существует гомология между тирозиназным пептидом и пептидом цитомегаловируса. Воспалительный каскад приводит к образованию не-некротизирующих гранулём в поражённых органах. В глазу они выглядят как скопления под пигментным эпителием сетчатки и называются узелками Дален-Фукса. Подобные изменения могут также наблюдаться при других гранулёматозных процессах, особенно при симпатической офтальмии.

Гистопатологически узелки Дален — Фукса состоят из гранулём, образованных эпителиоидными гистиоцитами. При окраске гематоксилином и эозином в удалённых образцах выявляются В- и Т-клетки в хориоидее, а также потеря меланоцитов хориоидеи. Повторные эпизоды воспаления приводят к появлению глазного дна по типу "заходящего солнца" (sunset-glow fundus), характеризующегося прогрессирующей депигментацией глазного дна на фоне побледнения диска зрительного нерва. На поздней стадии СФКХ гистопатологически определяются периферические рубцы глазного дна в виде хориоретинальной атрофии и фиброза; узелки Дален — Фукса на этой стадии встречаются редко^[5].

Существуют региональные различия в распространённости СФКХ. Это наиболее частая причина увеита в Индии (распространённость 21,08 %) и вторая по частоте в Таиланде. В США СФКХ является относительно редкой причиной увеита, составляя лишь 3-4 % случаев в специализированных медицинских центрах. Для сравнения, в Японии ежегодно регистрируется около 800 новых случаев СФКХ. В Северной Америке отмечается преобладание случаев среди латиноамериканцев и коренного населения. Однако в странах Южной Америки с большой долей этих этнических групп, таких как Колумбия, значительного увеличения заболеваемости СФКХ по сравнению с США не наблюдается^[5].

Генетические исследования показывают, что аллель DRB1-04*01 чаще встречается у населения Восточной Азии, а аллели HLA-DRB4 и HLA-DRB1 сильнее коррелируют с наличием СФКХ среди латиноамериканцев. Исследования близнецов показали, что монозиготные близнецы заболевают СФКХ одновременно, что подтверждает генетическую компоненту заболевания^[5].

Пациенты с диагнозом СФКХ обычно находятся в третьем-четвёртом десятилетии жизни (диапазон: от 3 до 78 лет). Случаи СФКХ среди детей часто отличаются агрессивным течением. Женщины болеют чаще мужчин с соотношением от 3:2 до 2:1^[5].

В клинической картине СФКХ выделяют несколько последовательных стадий развития. Заболевание начинается с продромальной фазы, которая по симптомам напоминает вирусную инфекцию. Затем наступает острая фаза, характеризующаяся развитием двустороннего гранулёматозного увеита. В последующей реконвалесцентной фазе наблюдается депигментация поражённых тканей. Затем заболевание переходит в хроническую рецидивирующую стадию, для которой типичны повторные эпизоды увеита и развитие различных офтальмологических осложнений^[3].

Продромальная фаза может протекать бессимптомно или проявляться неспецифическими гриппоподобными симптомами, включая лихорадку, головную боль, тошноту, менингеальные признаки, дисакузию (дискомфорт от громких звуков), тиннитус, головокружение, а также глазные симптомы — боль в орбитальной области, светобоязнь и слезотечение. Эта фаза обычно длится от нескольких часов до недель, при этом хориоретинальные изменения часто остаются незамеченными без специальных методов исследования.

Острая фаза характеризуется появлением нечёткости зрения и светобоязни вследствие хориоретинального воспаления. Воспалительный отёк может распространяться на сетчатку, зрительный нерв или цилиарное тело, приводя к развитию экссудативной отслойки сетчатки, папиллита и острого закрытия угла передней камеры. В этот период пациенты часто отмечают повышенную чувствительность кожи и волосистой части головы.

Хроническая фаза заболевания проявляется развитием внеглазных симптомов, слуховых нарушений (тиннитус, дисакузия и потерю слуха), а также депигментацией кожи, ресниц, бровей и волосистой части головы. Эти изменения становятся более выраженными по мере прогрессирования заболевания.

Хроническая рецидивирующая фаза характеризуется симптомами панувеита с воспалением во всех отделах глаза и развитием угрожающих зрению осложнений. К ним относятся появление характерного «фундуса с закатной окраской», формирование хориоидальных неоваскулярных мембран, неоваскуляризация радужки, развитие глаукомы (как открытоугольной, так и закрытоугольной), а также субретинальный фиброз. Эти изменения могут приводить к значительному и необратимому снижению зрения^[5].

К системным проявлениям заболевания относятся^[3]:

• менингит, вызывающий головную боль и неподвижность шеи;
• энцефалопатия с афазией, судорогами, парезами и параличами черепных нервов;
• слуховые расстройства в виде звона в ушах, головокружения и глухоты;
• локальная алопеция, полипоз, витилиго.

Лабораторная диагностика

Цитологическое исследование спинномозговой жидкости в продромальной фазе СФКХ часто выявляет плеоцитоз, который может сохраняться в течение нескольких недель после исчезновения симптомов. Специфических серологических тестов для диагностики СФКХ не существует. Для выявления других серологических маркеров заболевания необходимы дальнейшие исследования^[6].

Инструментальная диагностика

Флуоресцентная ангиография

Острая фаза СФКХ: в артериовенозной фазе видны множественные точечные зоны просачивания на уровне пигментного эпителия сетчатки над участками хориоидита. В ранней фазе ангиографии может наблюдаться перипапиллярная точечная гиперфлюоресценция. В ранней и средней фазах ангиографии визуализируются радиальные складки хориоидеи в виде чередующихся тёмных и светлых полос флюоресценции. В поздних фазах часто наблюдаются множественные серозные отслойки сетчатки с накоплением красителя.

Фаза восстановления (после лечения системными кортикостероидами): большинство острых изменений, включая экссудативную отслойку сетчатки и отёк диска, в этот период разрешаются. Ангиография может показывать сохраняющиеся точечные зоны просачивания и прокрашивание диска. У некоторых пациентов выявляются дефекты «окон» и участки неравномерной фоновой гиперфлюоресценции.

Хроническая фаза СФКХ: клинически характеризуется депигментацией хориоидеи. При ангиографии видны признаки атрофии пигментного эпителия сетчатки: «изъеденный молью» вид, множественные дефекты «окон», участки чередующейся гипер- и гипофлюоресценции. Дополнительные находки включают хориоидальную неоваскуляризацию, ретинохориоидальные и артериовенозные анастомозы, неоваскуляризацию диска. Макулярный отёк редко встречается при этом заболевании, но может наблюдаться в хронической фазе^[6].

Ультразвуковое исследование

Наиболее характерным ультразвуковым признаком является диффузное утолщение задних отделов хориоидеи с низкой или средней отражающей способностью. К дополнительным находкам относятся:

• отслойка сетчатки;
• умеренное утолщение склеры или эписклеры в зонах, прилегающих к утолщённой хориоидее;
• незначительные помутнения стекловидного тела^[6].

Оптическая когерентная томография

При исследовании могут визуализироваться серозные отслойки сетчатки с субретинальными перегородками, особенно на ранних стадиях заболевания. Сканирование полезно для:

• мониторинга серозных отслоек;
• оценки ответа на терапию^[6].

При использовании оптической когерентной томографии с усилением глубины изображения выявляется:

• значительное утолщение хориоидеи в активной фазе заболевания;
• уменьшение толщины после лечения^[6].

Электроретинограмма

В ранних стадиях заболевания наблюдается:

• умеренное снижение амплитуд a- и b-волн;
• в хронической стадии амплитуды обычно восстанавливаются до практически нормальных значений^[6].

Электроокулограмма

В острой фазе заболевания характерно:

• снижение светового пика;
• постепенная нормализация показателей в фазе восстановления и при переходе в хроническую стадию^[6].

Дифференциальная диагностика СФКХ проводится со следующими состояниями^[5][7]:

1. Симпатическая офтальмия.
2. Токсическое поражение на фоне приёма лекарств.
3. Хориоидальная меланома.
4. Инфекционные задние увеиты на фоне сифилиса, туберкулёза или эндогенный эндофтальмита.
5. Синдром Альпорта.
6. Синдром Когана.
7. Саркоидоз.
8. Хориоретинопатия при системной красной волчанке.

Долгосрочные осложнения СФКХ включают обратимую и необратимую потерю зрения. У пациентов с этим заболеванием снижение зрения часто обусловлено:

• катарактой;
• глаукомой;
• хориоидальной неоваскуляризацией.

У пациентов с отёком диска зрительного нерва могут развиваться дефекты полей зрения, сохраняющиеся после купирования воспаления. Прогноз в отношении зрения зависит от своевременности и адекватности лечения^[6].

В течение многих лет основным методом лечения СФКХ была пульс-терапия кортикостероидами. Исследования показали, что продолжительность терапии связана с риском рецидива и развитием осложнений при повторных воспалительных эпизодах^[5].

Иммуномодулирующая терапия применяется как дополнение к кортикостероидами у пациентов с СФКХ. Эффективность показали алкилирующие агенты, антиметаболиты и ингибиторы ФНО-α, среди других препаратов. Также применяется цитостатическая терапия (циклоспорин, метотрексат)^[5].

Адалимумаб наиболее изучен при рефрактерных случаях с осложнениями кортикостероидной терапии и сложных случаях у детей. Малые исследования показывают его эффективность в контроле системного заболевания с полным подавлением воспаления на срок не менее шести месяцев^[5].

Хирургическое лечение применяется только для коррекции осложнений заболевания, таких как удаление катаракты, операции по снижению ВГД или лечение макулярных отверстий^[5].

Прогноз при СФКХ может быть улучшен за счёт раннего назначения высоких доз кортикостероидов в острой фазе с последующим медленным снижением дозировки до полной отмены терапии. В большинстве случаев лечение не следует прекращать в течение 3 месяцев после начала заболевания из-за высокого риска рецидива в этот период^[6].

Пациенты с СФКХ для мониторинга течения болезни нуждаются в наблюдении у^[5]:

• аудиолога;
• оториноларинголога;
• дерматолога.

Не разработана.