Псевдомембранозный колит

От 10 до 25 % всех случаев антибиотик-ассоциированной диареи обусловлены инфекцией C. dificile. Частота заболеваемости колеблется от 5 до 30 % в зависимости от используемого антибиотика. Заболеваемость диареей, вызванной С. Difficile, среди населения составляет от 7 до 18 на 100 000 человек^[4].

Факторы риска развития заболевания могут быть обусловлены состоянием пациента, возможностями инфицирования спорами C. difficile и нарушением кишечного микробиома.

Доказанные факторы риска развития:

• возраст >65 лет;
• сопутствующая патология (воспалительные заболевания кишечника, ВИЧ, сахарный диабет и др.);
• пациенты с язвенным колитом и болезнью Крона при обострении болезни без очевидных причин, после проведённого курса антибиотикотерапии или пребывания в стационаре;
• хирургические вмешательства на органах ЖКТ;
• энтеральное питание;
• снижение кислотности желудочного сока (при приёме ингибиторов протонной помпы);
• приём иммуносупрессивных и противоопухолевых препаратов^[5].

Причиной ПМК является нерациональное применение антибиотиков, приводящее к избыточному размножению определённого условно-патогенной бактерии — Cl. difficile.

Хотя этиологически Cl. difficile является наиболее частой причиной заболевания, до эры антибиотиков заболевания часто ассоциировалось с ишемической болезнью, обструкцией, сепсисом, уремией и отравлением тяжёлыми металлами^[3].

Помимо C. difficile, из числа бактерий заболевание могут вызывать Clostridium ramosum, Escherichia coli O157:H7, Klebsiella oxytoca, Plesiomonas shigelloides, Salmonella enterica, шигеллы, золотистый стафилококк и Yersinia enterocolitica^[6]. Из числа вирусных возбудителей заболевание может вызывать цитомегаловирус^[6], однако у людей без нарушений работы иммунной системы колиты, вызванные цитомегаловирусом, встречаются редко^[7]. Также заболевание могут вызывать несколько паразитов: дизентерийная амёба, Schistosoma mansoni и угрица кишечная^[6]. В случае с Schistosoma mansoni под наибольшей угрозой находятся люди с нарушениями работы иммунной системы^[8].

Заболевание начинается с нарушения нормальной микрофлоры кишечника, что приводит к колонизации C. difficile после приёма антибиотиков, хотя инфекция также может развиться в результате приёма химиотерапевтических и иммуносупрессивных препаратов. После первичной колонизации бактерии вырабатывают токсины, которые являются причиной появления клинической картины заболевания^[9].

Патогенные свойства проявляют бактерии, способные продуцировать токсины: токсин А, токсин В, бинарный токсин. Эти токсины обладают синергичным действием, разрушают межклеточные контакты и lamina propria слизистой оболочки, способствуют дезорганизации цитоскелета клеток, выработке провоспалительных медиаторов колоноцитами, макрофагами, дендритными и тучными клетками с последующей инфильтрацией слизистой оболочки нейтрофилами, которые проникают в просвет толстой кишки.

1. Токсин А (энтеротоксин) повреждает межклеточные контакты и lamina propria слизистой оболочки.
2. Токсин В (цитотоксин) обладает цитотоксическим действием, проявляющимся в деполимеризации актиновых нитей цитоскелета, нарушении внутриклеточной передачи сигналов, блокировании клеточного цикла и активации продукции активных форм кислорода.
3. Бинарный токсин также имеет выраженные цитотоксические свойства, включая адгезию бактерий к эпителию слизистой оболочки через липолиз-стимулируемые липопротеиновые рецепторы и разрушение нитей актина.

Воспалительные изменения в слизистой оболочке толстой кишки, вызванные воздействием токсинов, включают повышение проницаемости кишечной и сосудистой стенок, секрецию жидкости в просвет кишечника, образование псевдомембран из нейтрофилов, погибших клеток эпителия и нитей фибрина. Эти изменения способствуют развитию эндотоксемии и системного воспалительного ответа^[10] .

Патоморфологические изменения у большинства пациентов локализуются в прямой кишке и левых отделах ободочной кишки, у 20 % наблюдается тотальное поражение толстой кишки. Воспалительный процесс может затрагивать слизистую оболочку тонкой кишки.

Эндоскопическая картина воспаления толстой кишки, ассоциированного с C. difficile, проявляется гиперемией и отёком слизистой оболочки, а также характерными фибринозными плёнками. Они покрывают участки некроза слизистой оболочки и представляют собой серовато-жёлтые бляшки от 0,5 до 2,0 см диаметром, слегка возвышающиеся над поверхностью.

Гистологическое исследование подтверждает наличие некроза эпителия с фибриновым налётом, нейтрофильным инфильтратом и глубокими язвами слизистой оболочки с формированием псевдомембран^[11].

По течению заболевания:

• лёгкая форма: диарея и незначительная боль в животе;
• среднетяжёлая форма: диарея, боль в животе и повышение температуры тела до 38 градусов;
• тяжёлая форма: диарея, боли в животе спастического характера, лихорадка вплоть до гектических значений, лейкоцитоз выше 15×10⁹/л, гипоальбуминемия менее 30 г/л. Отсутствие диареи может свидетельствовать о развитии молниеносной формы заболевания^[12];

• осложнённое течение: кровавая диарея в сочетании с одним из признаков (артериальная гипотензия, лихорадка более 38,5 градуса, кишечная непроходимость, нарушение сознания, лейкоцитоз более 35х10⁹/л или менее 2х10⁹/л, полиорганная недостаточность);

• рецидив — с повторным появлением болезни, ассоциированной с C. difficile, которая развивается ранее 8 недель после окончания лечения^[11].

Клинические проявления вариабельны. Пациенты могут быть бессимптомными носителями или переносить молниеносный ПМК с токсическим мегаколоном^[13].

К типичным проявлениям ПМК относят диарею, боли в животе, которые усиливаются перед дефекацией, могут быть тенезмы, субфебрильную температуру, признаки интоксикации — слабость, тошнота, рвота. Частота стула достигает 10 раз в сутки, при тяжёлых формах до 20—30 раз. Диарея носит упорный характер, и при отсутствии лечения у пациентов быстро развиваются водно-электролитные нарушения. Нередко регистрируют лейкоцитоз и гипоальбуминемию. При объективном исследовании живот умеренно вздут, отмечается болезненность при пальпации по ходу толстой кишки^[14].

Лёгкие формы ПМК часто остаются недиагностированными. При тяжёлом течении наблюдаются спутанность сознания, гектическая лихорадка, вентиляционные нарушения, выраженный лейкоцитоз и значительные электролитные расстройства, гипотензия, энтеропатия с потерей белка^[13]. У пациентов с таким вариантом течения заболевания может развиваться токсическая дилатация толстой кишки при отсутствии диареи^[14].

Рецидивы отмечаются примерно в 20 % случаев вследствие неполной санации кишечника от спор или повторного заражения^[14].

• Клинический анализ крови для выявления анемии, лейкоцитоза, высокой СОЭ;
• Биохимический анализ крови для выявления гипопротеинемии и повышения маркёров воспаления (С-реактивный белок, прокальцитонин);
• Копрологическое исследование для определения лейкоцитов, скрытой крови и эритроцитов;
• Бактериологический посев кала для исключения патогенной флоры и определения условно патогенной;
• Определение глутаматдегидрогеназы методом ИФА в образцах просветных фекалий подтверждает наличие C. difficile, но фермент продуцируется токсигенными и нетоксигенными штаммами^[14];
• Определение в кале токсинов А и В C. difficile методом ИФА для подтверждения наличия токсин продуцирующих бактерий^[11];
• Определение ДНК C. difficile в кале методом полимеразной цепной реакции;
• Гистологическое исследование биоптата кишки. Характерны скопления фибрина и нейтрофилов между криптами, а затем и на их поверхности^[11].

• УЗИ органов брюшной полости используют для определения утолщения стенок кишки из-за отёка, газа и выпота в брюшной полости;
• Колоноскопия позволяет визуализировать протяжённость и выраженность воспаления толстой кишки, псевдомембраны, язвы;
• КТ брюшной полости и/или КТ-энтерография позволяет выявить воспаление, определить толщину стенки кишки, выявить осложнения;
• Рентгенография органов брюшной полости для визуализации признаков кишечной непроходимости, перфорации кишечника и токсического мегаколона^[11].

• Дивертикулярная болезнь толстой кишки с дивертикулитом;
• Язвенный колит;
• Болезнь Крона;
• Туберкулёз кишечника;
• Ишемический колит;
• Инфекционный гастроэнтерит: сальмонеллёз, шигеллёз, иерсиниоз, диарея путешественников;
• Гастроэнтероколиты, ассоциированные с астровирусом, норовирусом, ротавирусом, энтеровирусом, герпесвирусами^[13][11].

• Перфорация кишечника;
• Токсический мегаколон;
• Кишечная непроходимость;
• Сепсис^[13][11].

Пациенты с клиническими формами инфекции подлежат контактной изоляции с проведением текущей и заключительной дезинфекции^[11].

Необходимо отменить приём антибиотика, спровоцировавшего развитие ПМК. Этиотропная терапия заключается в назначении антибактериальных средств, к которым чувствителен C. difficile. Это ванкомицин, метронидазол, фидаксомицин^[14].

При лёгком течении препаратом выбора является метронидазол в течение 7—10 дней. В тяжёлых случаях, когда пероральный приём затруднён, метронидазол можно назначать внутривенно. У больных с тяжёлым течением заболевания используют ванкомицин. Он плохо всасывается в кишечнике, что позволяет создать высокие концентрации препарата в просвете толстой кишки и избежать развития побочных эффектов при длительном применении^[14].

Для лечения первого рецидива ПМК рекомендуется использовать ванкомицин. При развитии второго и последующих рецидивов ванкомицин назначают на 5—7-й неделе с постепенным снижением дозы и кратности приёма. Такой режим позволяет спорам C. difficile перейти в вегетативную форму, которая чувствительна к ванкомицину^[14].

В рандомизированных испытаниях безлотоксумаб, представляющий собой моноклональные антитела, показал себя эффективным по сравнению с плацебо в предотвращении повторной инфекции C. difficile, снижая вероятность её появления^[15].

При развитии множественных рецидивов ПМК возможно применение трансплантации кишечной микробиоты (англ. fecal microbiota transplantation). Фекальные трансплантации безопасны и высокоэффективным методом лечения рецидивирующей инфекции, но такое лечение можно проводить только в специализированных центрах с опытом подбора доноров^[14].

Крайне важна патогенетическая терапия, особенно у больных тяжёлыми формами заболевания. Основные её направления — коррекция водно-электролитных расстройств и белкового обмена, восстановление нормального состава кишечной микрофлоры, связывание токсина C. difficile.

Пациентам с ПМК назначается частое, дробное и щадящее питание. При этом из рациона нужно исключить продукты, содержащие лактозу, сырые овощи и фрукты, цитрусовые, алкоголь и кофе. Мясо, рыбу и яйца можно употреблять в термически обработанном виде^[11].

При молниеносном течении ПМК или развитии осложнений показана тотальная или субтотальная колэктомия^[14].

Прогноз благоприятный при своевременном лечении^[16].

Профилактика заболевания заключается в рациональном применении антибиотиков, сокращении сроков госпитализации, особенно у лиц старше 65 лет^[5].