Материал из РУВИКИ — свободной энциклопедии

Тучные клетки

Эта статья входит в число хороших статей
Тучные клетки. Базофильные гранулы окрашены фиолетовым

Ту́чные кле́тки (также известные как мастоци́ты или лаброци́ты[1], тканевые базофилы[источник не указан 762 дня]) — тканевые клетки миелоидного ряда, содержащие в цитоплазме базофильные гранулы с гистамином и гепарином. В отличие от базофилов, также содержащих базофильные гранулы, тучные клетки в норме никогда не выходят в кровоток. Тучные клетки участвуют в развитии воспаления, реакций гиперчувствительности первого (немедленного) типа, защите организма от многоклеточных паразитов и других патогенов, формировании гематоэнцефалического барьера и других процессах[2][3][4]. Тучные клетки лежат в основе развития аллергии и анафилаксии.

Тучные клетки присутствуют в большинстве тканей и, как правило, располагаются вблизи сосудов и нервов. Они особенно многочисленны в тканях, залегающих на границе организма с внешней или внутренней средой.

Общая характеристика[править | править код]

Схема строения тучной клетки

Морфологически тучные клетки очень близки к базофилам в кровотоке. И тучные клетки, и базофилы содержат базофильные гранулы с гепарином и гистамином. Однако между двумя типами клеток есть и различия в строении: так, у тучных клеток ядро округлое, а у базофилов разделено на доли. Округлое ядро мастоцитов находится центрально, часто замаскировано цитоплазматическими гранулами[5]. Тучные клетки и базофилы связываются с Fc-участками молекул иммуноглобулинов E (IgE), связавшими антиген (кросс-связывание), в результате чего запускается высвобождение содержимого гранул. Из-за сходства с базофилами тучные клетки иногда называют тканевыми базофилами. Кроме того, базофилы и тучные клетки происходят от одного и того же костномозгового предшественника, экспрессирующего CD34. Базофилы покидают костный мозг зрелыми, в то время как созревание тучных клеток завершается после их оседания в тканях. Место оседания тучных клеток может влиять на некоторые их свойства[6].

Тучные клетки присутствуют в большинстве тканей и, как правило, располагаются вблизи сосудов и нервов. Они особенно многочисленны в тканях, залегающих на границе организма с внешней или внутренней средой: коже, слизистой лёгких и пищеварительного тракта, а также в ротовой и носовой полостях и конъюнктиве[6]. В подслизистом слое слизистых, дерме, серозных оболочках, селезёнке и периваскулярной соединительной ткани тучные клетки содержатся в количестве 104—106 на 1 г ткани. На гистологических препаратах тучные клетки легко визуализируются при помощи окрашивания толуидиновым синим или алциановым синим[7]. Для тучных клеток характерен эффект метахромазии при окрашивании анилиновыми красителями из-за большого количества кислых радикалов протеогликанов[5].

Тучные клетки достигают 10—20 мкм в диаметре и имеют овальную форму с ворсинчатой поверхностью. Композиция молекулярных маркеров на поверхности тучных клеток выглядит как FcεRI+CD13+CD29+CD45+CD117+СD12+. FcεRI являются высокоаффинными рецепторами IgE. CD117 представляет собой рецептор для фактора стволовых клеток (SCF), а CD123 — рецептор для IL-3. Именно SCF и IL-3 являются основными факторами роста для зрелых тучных клеток. Также тучные клетки несут на своей поверхности рецепторы для компонентов комплемента C3b и C3d, что свидетельствует об их участии в реакциях врождённого иммунитета. Кроме того, тучные клетки несут MHC обоих классов, и благодаря наличию MHC класса II и CD86 тучные клетки функционируют как антигенпрезентирующие клетки, особенно в отношении Th2-клеток[8].

Главная морфологическая особенность тучных клеток — наличие в цитоплазме большого количества (от 10 до 150) базофильных гранул, состав которых существенно варьирует между разными видами тучных клеток. У всех мастоцитов в состав гранул входят вазоактивные амины (прежде всего, гистамин), хондроитинсульфаты A и C и/или гепарин (у некоторых видов, например, кроликов, в их состав также входит серотонин), а также разнообразные ферменты: протеазы, а также дегидрогеназа, пероксидаза, рибонуклеаза, гистидиндекарбоксилаза, и кислые гликозамингликаны. Среди протеиназ тучных клеток выделяют триптазы, близкие к трипсину по специфичности, химазы, сходные с химотрипсином по специфичности, и карбоксипептидазу A[9]. Помимо указанных компонентов, в состав гранул тучных клеток могут входить АТФ, лизосомальные ферменты (β-гексозаминидаза, β-глюкуронидаза, арилсульфатазы), липидные медиаторы эйкозаноиды (тромбоксаны, простагландин D2, лейкотриен C4, фактор активации тромбоцитов), цитокины (TNF-α, основной фактор роста фибробластов, интерлейкин 4 (IL-4), фактор стволовых клеток (SCF), хемокины), активные формы кислорода[6][10][11].

У человека тучные клетки подразделяют на слизистые, или мукозные (тип t) и серозные (тип ct) на основании их локализации и наличия триптазы (t) или химазы (ct) в гранулах. Мукозные тучные клетки находятся в основном в подслизистом слое слизистых оболочек, а серозные — в серозных полостях, дерме, миндалинах. Оба типа мастоцитов образуются в костном мозге, но клетки t-типа в своем развитии зависят от тимуса. Серозные тучные клетки более долговечны, чем мукозные, и крупнее мукозных: их диаметр составляет 10—12 мкм против 5—10 мкм у мукозных[12]. Главным ростовым фактором для обоих типов тучных клеток является SCF, для слизистых тучных клеток в роли кофактора выступают IL-3 и IL-4, для серозных — только IL-3. В слизистых тучных клетках преобладающим протеогликаном является хондроитинсульфат, в серозных — гепарин. Слизистые мастоциты, кроме того, интенсивнее экспрессируют FcεRI и содержат больше IgE в цитоплазме по сравнению с серозными. Преобладающим эйкозаноидом у слизистых тучных клеток являются лейкотриены, а у серозных — простагландины[7].

Активация[править | править код]

Схема строения рецептора FcεR1

FcεR1 представляет собой высокоаффинный рецептор IgE на поверхности тучных клеток. FcεR1 — тетрамер из одной α-, одной β- и двух γ-цепей, соединённых дисульфидными мостиками. Сайт связывания IgE сформирован внеклеточной частью α-цепи, содержащей два домена, близких к иммуноглобулиновым[13]. В состав β-цепи и каждой из двух γ-цепей входит активирующий мотив ITAM. Активирующий сигнальный каскад на FcεR1 запускается, когда ITAM в составе β- и γ-цепей фосфорилируются по остаткам тирозина[14].

Схема активации тучной клетки

Сигнальный путь, активирующийся при кросс-связывании FcεR1 с аллергеном при участии IgE, очень похож на тот, который запускается при активации лимфоцитов антигенами. С цитоплазматической частью β-цепи FcεR1 связана тирозинкиназа Lyn, и после кросс-связывания FcεR1 с аллергеном она фосфорилирует мотивы ITAM в β- и γ-цепях FcεR1. Другая тирозинкиназа, Syk, связывается с фосфорилированными ITAM в γ-цепях и активируется[14], фосфорилируя множество других белков и активируя их, тем самым увеличивая сигнал[15].

Среди белков, активируемых Syk, особенно важен белок LAT, который в результате фосфорилирования приобретает способность к взаимодействию со многими белками. В частности, фосфолипаза C гамма (PLCγ) активируется в результате связывания с LAT и катализирует расщепление фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата на инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). IP3 повышает уровень ионов кальция в цитозоле, а DAG активирует протеинкиназу C (PKC). PKC фосфорилирует лёгкие цепи миозина, из-за чего базофильные гранулы приходят в движение и достигают контакта с клеточной мембраной. Далее гранула сливается с мембраной при участии белков SNARE, высвобождая наружу своё содержимое[14].

Активированные тучные клетки синтезируют и выделяют эйкозаноиды и цитокины. Среди эйкозаноидов в тучных клетках наиболее активно синтезируются лейкотриен C4 и простагландин E2[9]. Образование эйкозаноидов контролирует цитозольный фермент фосфолипаза A2, который активируется при повышении концентрации кальция в цитозоле или фосфорилировании[16].

По спектру выделяемых цитокинов тучные клетки близки к T-хелперам 2 типа, или Th2-клеткам. Они продуцируют такие цитокины, как IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, GM-CSF, а также провоспалительные цитокины IL-1, IL-8, IL-12, IL-18, IL-21, IL-23, TNF-α и гомеостатические цитокины IL-7 и IL-15. Также они вырабатывают TGFβ, ряд хемокинов и интерфероны основных типов. Большинство цитокинов тучные клетки синтезируют под действием внешних стимуляторов, и лишь IL-4, TNF и GM-CSF они выделяют постоянно. Кроме того, активированные мастоциты продуцируют ряд ростовых факторов: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF) и фактор роста нервов (NGF)[9].

Функции[править | править код]

Тучные клетки принимают участие в развитии аллергических и анафилактических реакций. Высвобождение содержимого гранул при связывании Fc-участка антител IgE, связавших антиген, с рецепторами FcεRI на мастоцитах приводит к проявлению всех основных реакций гиперчувствительности немедленного типа. Дегрануляция не приводит к гибели клеток, и после выброса гранулы восстанавливаются. Также дегрануляция запускается при повышении внутриклеточной концентрации цАМФ и цитозольной концентрации ионов кальция. Благодаря наличию паттернраспознающих рецепторов TLR2, TLR3 и TLR4 тучные клетки могут напрямую распознавать патогены и характерные для них молекулы[9]. Кроме того, за счет специальных рецепторов на тучных клеток их могут активировать некоторые компоненты комплемента[6].

Гистамин, входящий в состав гранул тучных клеток, вызывает расширение посткапиллярных венул, активирует эндотелий и повышает проницаемость сосудов. Выделение гистамина приводит к локальной эдеме (набуханию), покраснению, увеличению температуры и поступлению других иммунных клеток в очаг активации мастоцитов. Гистамин также деполяризует нервные окончания, что вызывает болевые ощущения[6].

Тучные клетки имеются в головном мозге человека, где взаимодействуют с нейроиммунной системой[4]. В головном мозге мастоциты обнаруживаются в структурах, обеспечивающих передачу висцеральных сенсорных сигналов (например, болевых) или осуществляющих нейроэндокринные функции, а также в гематоэнцефалическом барьере. Они присутствуют в стебельке гипофиза, эпифизе, таламусе, гипоталамусе, области area postrema в стволе мозга, сосудистом сплетении, а также мозговых оболочках. В нервной системе тучные клетки выполняют те же основные функции, что и в остальных частях тела: они задействованы в аллергических реакциях, реакциях врождённого и приобретённого иммунитета, аутоиммунных реакциях и воспалении[4][17]. Кроме того, тучные являются главными эффекторными клетками, на которые воздействуют патогены через ось «кишечник—мозг»[18][19].

В пищеварительном тракте слизистые мастоциты находятся рядом с сенсорными нервными окончаниями[20][19][18]. Когда они подвергаются дегрануляции, они высвобождают медиаторы, активирующие висцеральные афферентные нейроны и повышают экспрессию мембранных ноцицепторов в них, связываясь с соответствующими рецепторами на поверхности нейронов[20]. В результате этого процесса могут развиться нейрогенное воспаление, висцеральная гиперчувствительность и нарушения перистальтики кишечника[20]. Активированные нейроны выделяют нейропептиды, такие как вещество P и CGRP, которые связываются с соответствующими рецепторами на тучных клетках и запускают их дегрануляцию, приводящую к выделению таких веществ, как β-гексозаминидаза, цитокины, хемокины, простагландин D2, лейкотриены и эоксины[20].

Развитие[править | править код]

Общий предок тучных клеток находится в костном мозге, а окончательная дифференцировка предшественников этих клеток происходит в селезёнке. Далее в кровоток выходят предшественники тучных клеток, у человека имеющие фенотип CD13+CD33+CD34+CD38+CD117+. Из кровотока предшественники мастоцитов мигрируют в ткани (наиболее интенсивно — в слизистую кишечника), где их дифференцировка завершается. Главные ростовые факторы тучных клеток — SCF и IL-3, кофакторами выступают IL-4, IL-9, IL-10 и фактор роста нервов (NGF). В слизистых оболочках для развития тучных клеток необходим IL-33. Тучные клетки весьма долговечны (срок жизни исчисляется месяцами и годами) и в зрелой форме сохраняют способность к делению[21].

Эволюция[править | править код]

Тучные клетки имеются у представителей всех классов позвоночных животных. Рецепторы FcεRI тучные клетки приобрели, по-видимому, на поздних этапах эволюции, поскольку антитела IgE имеются только у млекопитающих. Триптаза и гистамин имеются в гранулах тучных клеток уже у костистых рыб, и именно у них тучные клетки оформились в том виде, в каком они присутствуют у высших позвоночных. Клетки, от которых, возможно, произошли мастоциты, были идентифицированы у асцидий. Эти клетки содержат гистамин и гепарин и выполняют защитные функции. Кроме того, структурно к тучным клеткам близки некоторые гемоциты членистоногих. Первые тучные клетки, вероятно, появились около 450—500 млн лет назад у последнего общего предка круглоротых, хрящевых рыб и высших позвоночных[22].

Клиническое значение[править | править код]

Развитие анафилаксии вследствие активации тучных клеток

Выделяют группу заболеваний, известных как расстройства активации тучных клеток (англ. mast cell activation disorders). К ним относят нарушения со стороны иммунной системы, не связанные с заражением патогеном и имеющие схожие симптомы, связанные с несвоевременной активацией тучных клеток. Классификация расстройств активации тучных клеток и их диагностические критерии были предложены в 2010 году[23][24].

Тучные клетки лежат в основе развития аллергии и анафилаксии. Преимущественно с активацией тучных клеток связаны многие формы кожных аллергических реакций и аллергических реакций со стороны слизистых. Тучные клетки играют ключевую роль в развитии астмы, экземы, чесотки, аллергического ринита и аллергического конъюнктивита. Для устранения симптомов аллергии часто применяют антигистаминные препараты, блокирующие связывание гистамина с нервными окончаниями. Препараты на основе кромоглициевой кислоты блокируют кальциевые каналы, необходимые для дегрануляции тучных клеток, благодаря чему стабилизируют мастоциты и предотвращают выделение гистамина и других медиаторов. Антагонисты лейкотриенов, такие как монтелукаст и зафирлукаст, блокируют действие лейкотриенов и находят всё большее применение в устранении симптомов аллергии[6]. При анафилаксии происходит резкое и мощное высвобождение содержимого гранул тучных клеток в организме, что может привести к смерти[25]. Мастоциты связаны с развитием некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и буллёзный пемфигоид[26].

Повышенное количество тучных клеток и их CD34+ клеток-предшественников приводят к развитию состояния, известного как мастоцитоз[27]. Часто мастоцитоз связан с мутациями гена, кодирующего CD117 — рецептор SCF[23]. Иногда из тучных клеток развиваются опухолимастоцитомы, при которых в организме накапливается избыточное количество медиаторов, содержащихся в гранулах тучных клеток[23][24]. Мастоцитомы часто встречаются у кошек и собак[28]. С тучными клетками связаны некоторые другие неоплазии, в частности, чрезвычайно агрессивные тучноклеточная саркома[29] и острый тучноклеточный лейкоз[30].

История изучения[править | править код]

Тучные клетки впервые описал Пауль Эрлих в 1878 году в своей докторской диссертации, где он также охарактеризовал их гранулы. Эрлих ошибочно решил, что тучные клетки питают окружающие ткани, поэтому назвал их Mastzellen (от нем. Mast — откармливать). Впоследствии было показано, что тучные клетки функционально относятся к иммунной системе[31][32].

Примечания[править | править код]

  1. labrocytes. Memidex. Дата обращения: 19 февраля 2011. Архивировано из оригинала 6 ноября 2018 года.
  2. Ярилин, 2010, с. 58.
  3. da Silva E. Z., Jamur M. C., Oliver C. Mast cell function: a new vision of an old cell. (англ.) // The Journal Of Histochemistry And Cytochemistry : Official Journal Of The Histochemistry Society. — 2014. — October (vol. 62, no. 10). — P. 698—738. — doi:10.1369/0022155414545334. — PMID 25062998. [исправить]
  4. 1 2 3 Polyzoidis S., Koletsa T., Panagiotidou S., Ashkan K., Theoharides T. C. Mast cells in meningiomas and brain inflammation. (англ.) // Journal Of Neuroinflammation. — 2015. — 17 September (vol. 12). — P. 170—170. — doi:10.1186/s12974-015-0388-3. — PMID 26377554. [исправить]
  5. 1 2 Жункейра, Карнейро, 2009, с. 120.
  6. 1 2 3 4 5 6 Prussin C., Metcalfe D. D. 4. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. (англ.) // The Journal Of Allergy And Clinical Immunology. — 2003. — February (vol. 111, no. 2 Suppl). — P. 486—494. — doi:10.1067/mai.2003.120. — PMID 12592295. [исправить]
  7. 1 2 Ярилин, 2010, с. 61.
  8. Ярилин, 2010, с. 60—61.
  9. 1 2 3 4 Ярилин, 2010, с. 60.
  10. Moon T. C., Befus A. D., Kulka M. Mast cell mediators: their differential release and the secretory pathways involved. (англ.) // Frontiers In Immunology. — 2014. — Vol. 5. — P. 569—569. — doi:10.3389/fimmu.2014.00569. — PMID 25452755. [исправить]
  11. Ashmole I., Bradding P. Ion channels regulating mast cell biology. (англ.) // Clinical And Experimental Allergy : Journal Of The British Society For Allergy And Clinical Immunology. — 2013. — May (vol. 43, no. 5). — P. 491—502. — doi:10.1111/cea.12043. — PMID 23600539. [исправить]
  12. Жункейра, Карнейро, 2009, с. 122.
  13. Kinet J. P. The high-affinity IgE receptor (Fc epsilon RI): from physiology to pathology. (англ.) // Annual Review Of Immunology. — 1999. — Vol. 17. — P. 931—972. — doi:10.1146/annurev.immunol.17.1.931. — PMID 10358778. [исправить]
  14. 1 2 3 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 423—424.
  15. Rivera J., Cordero J. R., Furumoto Y., Luciano-Montalvo C., Gonzalez-Espinosa C., Kovarova M., Odom S., Parravicini V. Macromolecular protein signaling complexes and mast cell responses: a view of the organization of IgE-dependent mast cell signaling. (англ.) // Molecular Immunology. — 2002. — September (vol. 38, no. 16-18). — P. 1253—1258. — doi:10.1016/s0161-5890(02)00072-x. — PMID 12217392. [исправить]
  16. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 424.
  17. Ren H., Han R., Chen X., Liu X., Wan J., Wang L., Yang X., Wang J. Potential therapeutic targets for intracerebral hemorrhage-associated inflammation: An update. (англ.) // Journal Of Cerebral Blood Flow And Metabolism : Official Journal Of The International Society Of Cerebral Blood Flow And Metabolism. — 2020. — September (vol. 40, no. 9). — P. 1752—1768. — doi:10.1177/0271678X20923551. — PMID 32423330. [исправить]
  18. 1 2 Carabotti M., Scirocco A., Maselli M. A., Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. (англ.) // Annals Of Gastroenterology. — 2015. — April (vol. 28, no. 2). — P. 203—209. — PMID 25830558. [исправить]
  19. 1 2 Budzyński J., Kłopocka M. Brain-gut axis in the pathogenesis of Helicobacter pylori infection. (англ.) // World Journal Of Gastroenterology. — 2014. — 14 May (vol. 20, no. 18). — P. 5212—5225. — doi:10.3748/wjg.v20.i18.5212. — PMID 24833851. [исправить]
  20. 1 2 3 4 Wouters M. M., Vicario M., Santos J. The role of mast cells in functional GI disorders. (англ.) // Gut. — 2016. — January (vol. 65, no. 1). — P. 155—168. — doi:10.1136/gutjnl-2015-309151. — PMID 26194403. [исправить]
  21. Ярилин, 2010, с. 59.
  22. Crivellato E., Ribatti D. The mast cell: an evolutionary perspective. (англ.) // Biological Reviews Of The Cambridge Philosophical Society. — 2010. — May (vol. 85, no. 2). — P. 347—360. — doi:10.1111/j.1469-185X.2009.00105.x. — PMID 19961471. [исправить]
  23. 1 2 3 Frieri M. Mast Cell Activation Syndrome. (англ.) // Clinical Reviews In Allergy & Immunology. — 2018. — June (vol. 54, no. 3). — P. 353—365. — doi:10.1007/s12016-015-8487-6. — PMID 25944644. [исправить]
  24. 1 2 Akin C., Valent P., Metcalfe D. D. Mast cell activation syndrome: Proposed diagnostic criteria. (англ.) // The Journal Of Allergy And Clinical Immunology. — 2010. — December (vol. 126, no. 6). — P. 1099—1104. — doi:10.1016/j.jaci.2010.08.035. — PMID 21035176. [исправить]
  25. Жункейра, Карнейро, 2009, с. 123.
  26. Lee D. M., Friend D. S., Gurish M. F., Benoist C., Mathis D., Brenner M. B. Mast cells: a cellular link between autoantibodies and inflammatory arthritis. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2002. — 6 September (vol. 297, no. 5587). — P. 1689—1692. — doi:10.1126/science.1073176. — PMID 12215644. [исправить]
  27. Horny H. P., Sotlar K., Valent P. Mastocytosis: state of the art. (англ.) // Pathobiology : Journal Of Immunopathology, Molecular And Cellular Biology. — 2007. — Vol. 74, no. 2. — P. 121—132. — doi:10.1159/000101711. — PMID 17587883. [исправить]
  28. Cutaneous Mast Cell Tumors. The Merck Veterinary Manual (2006). Дата обращения: 8 июля 2007. Архивировано 23 мая 2007 года.
  29. Chott A., Guenther P., Huebner A., Selzer E., Parwaresch R. M., Horny H. P., Valent P. Morphologic and immunophenotypic properties of neoplastic cells in a case of mast cell sarcoma. (англ.) // The American Journal Of Surgical Pathology. — 2003. — July (vol. 27, no. 7). — P. 1013—1019. — doi:10.1097/00000478-200307000-00019. — PMID 12826896. [исправить]
  30. Lichtman M. A., Segel G. B. Uncommon phenotypes of acute myelogenous leukemia: basophilic, mast cell, eosinophilic, and myeloid dendritic cell subtypes: a review. (англ.) // Blood Cells, Molecules & Diseases. — 2005. — November (vol. 35, no. 3). — P. 370—383. — doi:10.1016/j.bcmd.2005.08.006. — PMID 16203163. [исправить]
  31. Ehrlich P. Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung (нем.). — Leipzig University, 1878.
  32. Mastocyte - Definition. Дата обращения: 16 августа 2010. Архивировано из оригинала 3 февраля 2010 года.

Литература[править | править код]

  • Жункейра Л. К., Карнейро Ж. Гистология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 576 с. — ISBN 978-5-9704-1352-4.
  • Ярилин А. А. Иммунология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — ISBN 978-5-9704-1319-7.
  • Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology. — Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. — ISBN 978-0-323-22275-4.