Хронический нейтрофильный лейкоз

ХНЛ впервые был описан Туохи в 1920 году, когда он представил случай с выраженной спленомегалией и значительным повышением зрелых сегментоядерных нейтрофилов. Позже, в 1932 году, во Франции Эмиль-Вейлем была описала клиническая картина заболевания, которое в XXI веке считается ХНЛ. Однако термин «хронический нейтрофильный лейкоз» был использован только в 1964 году, когда Танзер и соавторы сообщили о случае со спленомегалией, повышенным количеством нейтрофилов и отсутствием как филадельфийской хромосомы, так и фиброза костного мозга^[2].

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра, ХНЛ относится к миелоидным лейкозам (C92.7)^[3].

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра, ХНЛ относится к нетучноклеточным миелопролиферативным новообразованиям (2A20.1)^[4].

ХНЛ представляет собой редкое приобретённое онкогематологическое заболевание, точная причина возникновения которого остаётся неизвестной. В основе заболевания лежит спорадическое, случайное накопление соматических мутаций в стволовых клетках крови, что приводит к формированию патологического клона. Центральное место в развитии ХНЛ занимает драйверная мутация в гене CSF3R, кодирующем рецептор к колониестимулирующему фактору гранулоцитов, который выявляется у подавляющего большинства пациентов. Заболеванию также свойственен сложный генетический ландшафт, часто включающий дополнительные мутации в генах — регуляторах эпигенетических модификаций (ASXL1, TET2, EZH2), транскрипции (SETBP1, RUNX1, GATA2), компонентах сплайсосомы (SRSF2, U2AF1) и внутриклеточной сигнализации (NRAS). Эти сопутствующие изменения формируют индивидуальный молекулярный профиль опухоли и могут влиять на течение болезни. В подавляющем большинстве случаев ХНЛ не передаётся по наследству, являясь следствием приобретённых дефектов ДНК. Описания семейных случаев носят единичный характер и представляют собой редчайшее исключение, подтверждающее общее правило спорадического возникновения этого миелопролиферативного новообразования^[1][2].

Исследования показывают, что мутации в генах, таких как EZH2, SETBP1, TET2, U2AF1 и SF3B1, как правило, имеют частоту аллельного варианта ниже 50 %, что позволяет предположить, что они были приобретены ранним клоном. С другой стороны, мутации в генах ASXL1, CSF3R, NRAS, SRSF2 и CBL демонстрируют более широкий разброс по частоте аллельного варианта. Это указывает на то, что в одних случаях они могут представлять собой ранний доминантный клон-основатель, а в других — возникать в субклоне^[2].

Экспериментальные данные на животных моделях подтверждают ключевую роль мутации гена CSF3R, демонстрируя, что одной лишь этой мутации достаточно для индукции летального миелопролиферативного заболевания. Мутации, вводящие преждевременный стоп-кодон, приводят к укорочению цитоплазматического домена рецептора CSF3R. В результате изменяется его взаимодействие с регуляторными белками, такими как SHP-1/2 и белки семейства SOCS (супрессоры цитокиновой сигнализации). Данные структурные изменения нарушают нормальную способность рецептора контролировать созревание гранулоцитов, одновременно усиливая их пролиферацию. Сигнальный путь от мутировавшего рецептора передаётся внутрь клетки и достигает ядра преимущественно через JAK-STAT каскад, при этом в его активации участвуют нерецепторные тирозинкиназы, такие как SYK 2-го типа и киназа LYN из семейства SRC. Существует несколько гипотетических моделей, описывающих последовательность событий при развитии ХНЛ^[1][2]:

• согласно первой модели, мутации CSF3R возникают на фоне уже существующего клонального гемопоэза неопределённого потенциала, который обычно обусловлен мутациями в генах, регулирующих эпигенетические модификации или сплайсинг. Затем драйверная мутация CSF3R придаёт существующему клону нейтрофильный фенотип, что и приводит к манифестации ХНЛ;
• вторая модель предполагает, что мутация CSF3R является первичным событием, запускающим болезнь. Последующее приобретение дополнительных мутаций в других генах уже ведёт к дальнейшей клональной эволюции и прогрессии заболевания;
• третья, менее вероятная, модель постулирует развитие независимых популяций клоновых клеток, каждая из которых приобретает собственные мутации. Однако эта модель плохо согласуется с данными о схожих частотах аллельных вариантов для ключевых мутаций, что говорит об их происхождении из одного клона.

Прогрессирование заболевания и лейкемическая трансформация часто связаны с увеличением частоты аллельного варианта ключевых мутаций, например, в гене RUNX1, а также с приобретением новых генетических дефектов, таких как мутации в KIT или GATA2. Повышение частоты аллельного варианта мутации CSF3R и появление мутаций NRAS также ассоциированы с переходом в бластную фазу^[2].

Клональная эволюция при ХНЛ обусловлена не только накоплением точечных мутаций, но и появлением новых цитогенетических аномалий, характерных для бластной трансформации. К ним относятся, например, трисомия 21, делеция 12p, моносомия 7 или 5, а также другие изменения, которые обнаруживаются на этапе прогрессии, но отсутствовали на момент постановки диагноза^[2].

Согласно данным программы Национального института онкологии США, ХНЛ остаётся редким заболеванием, истинная распространённость которого не определена. Со временем документируется прогрессивный рост числа зарегистрированных случаев ХНЛ: к 1996 году их было менее 100, тогда как по состоянию на 2022 год сообщается о более чем 200 случаях. Популяционное исследование эпидемиологии ХНЛ показало распространённость на уровне 0,1 случая на 1 000 000 человек, что подтверждает редкость этой нозологии. ХНЛ обычно диагностируется у пациентов пожилого возраста, при этом медиана возраста на момент постановки диагноза в одной из крупнейших серий наблюдений составляет 66,5 года (диапазон от 15 до 86). Распределение по полу показывает незначительное преобладание мужчин, составляющее 56—58 %^[5].

ХНЛ отличается значительной клинической неоднородностью. У большинства пациентов наблюдается бессимптомный или малосимптомный период, характеризующийся лишь нейтрофильным лейкоцитозом с лёгкой спленомегалией или без неё. Этот период может длиться несколько месяцев или даже лет до перехода в симптоматическую фазу заболевания. Во многих случаях болезнь обнаруживается случайно как необъяснимый стойкий нейтрофилёз после исключения других потенциальных причин. Реже пациенты могут предъявлять жалобы на выраженную усталость и беспокойство, потерю веса, ночную потливость, кожный зуд, умеренные боли в костях. Также могут наблюдаться различные геморрагические проявления и повторяющиеся эпизоды подагры. Лихорадка обычно отсутствует или минимальна, но стойкий субфебрилитет может быть характерной чертой поздней стадии болезни^[6].

Геморрагический синдром является яркой особенностью ХНЛ и иногда не связан или не соответствует степени тромбоцитопении или спленомегалии. Описаны тяжёлые проявления, включая рецидивирующие носовые кровотечения, кровоточивость при травмах, желудочно-кишечные и даже внутричерепные кровоизлияния. Кроме того, различные типы эритематозных или геморрагических поражений кожи, иногда затрагивающих ладони и подошвы, являются распространённым проявлением болезни. Несмотря на выраженный лейкоцитоз, пациенты склонны к развитию тяжёлых, угрожающих жизни инфекций, вызванных как обычными, так и оппортунистическими патогенами. Это объясняется дефектной функцией нейтрофилов. Пациенты могут первоначально обращаться с тяжёлой инфекцией, иногда вызывающей септический шок, или инфекции могут часто возникать в течение болезни и в конечном итоге становиться одной из основных причин смерти^[6].

Гепатоспленомегалия является частым признаком. Спленомегалия обнаруживается примерно у 40 % пациентов на момент постановки диагноза и у большинства из них она носит лёгкий или умеренный характер. Однако по мере медленного и неуклонного прогрессирования заболевания спленомегалия может стать выраженной почти у всех пациентов. Гепатомегалия встречается реже и менее выражена, а лимфаденопатия изредка регистрируется, но не является типичной. Хотя тромбоэмболические эпизоды, связанные с ХНЛ, описываются редко, в некоторых сериях наблюдений тромбозы отмечались примерно у половины пациентов^[6].

Клинический анализ крови: характерной чертой ХНЛ является стойкий хронический нейтрофильный лейкоцитоз за счёт зрелых форм, преобладание зрелых гранулоцитов, при этом сегментоядерные и палочкоядерные нейтрофилы составляют не менее 80 % от общего числа гранулоцитов, а количество циркулирующих бластов минимально или равно нулю. Также характерно отсутствие моноцитоза, базофилии и эозинофилии. У большинства пациентов с ХНЛ также наблюдается анемия лёгкой степени тяжести и тромбоцитопения^[5].

При микроскопии мазка периферической крови у пациентов с ХНЛ, даже на фоне сдвига лейкоцитарной формулы, количество бластных клеток остаётся минимальным и исчисляется единицами. В эритроцитарном звене наблюдается умеренно выраженный анизопойкилоцитоз. При этом такие патологические элементы, как дакриоциты (слёзовидные эритроциты) или эритробласты, для данной нозологии не характерны и в периферическом кровотоке не выявляются^[1].

Биохимический анализ крови: характерна повышенная активность лактатдегидрогеназы и повышенная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови. Концентрации витамина В12, транскобаламина-I и -III в сыворотке, которые высвобождаются в кровоток зрелыми клетками гранулоцитарного ряда, обычно повышены. Также может обнаруживаться повышение активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы, что отражает инфильтрацию печени гемопоэтическими клетками^[6].

Гистологическое исследование биоптата костного мозга: костный мозг при ХНЛ равномерно гиперклеточный (клеточность более 90 %) за счёт развёрнутого нейтрофильного гранулоцитопоэза. Миелоидный росток значительно преобладает над эритроидным, соотношение может превышать 20:1. Большинство клеток гранулоцитарного ряда находятся на стадиях метамиелоцитов и зрелых сегментоядерных форм. Количество миелобластов составляет менее 5 %, палочки Ауэра отсутствуют. Также не отмечается диспластических изменений. При окраске на ретикулин может выявлять минимальный фиброз, не превышающий 1-й степени. Эритроидный росток демонстрирует нормобластическое созревание, а мегакариоциты, имея нормальную морфологию, могут быть в нормальном или слегка увеличенном количестве. В нейтрофилах могут наблюдаться токсическая зернистость и тельца Деле. Хотя эти изменения неспецифичны и чаще встречаются при лейкемоидных реакциях, для ХНЛ они также нередки и могут указывать на активированное состояние клеток. Данные о функции нейтрофилов противоречивы: в одних исследованиях описывается повышенная, в других — ослабленная бактерицидная активность, что приводит к неоднозначным выводам о связи этих нарушений с предрасположенностью к инфекциям^[5].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: возможно выявление мутаций в генах CSF3R, ASXL1, TET2, EZH2, SETBP1, RUNX1, GATA2, NRAS, U2AF1, SF3B1, SRSF2 и CBL^[2].

В 2016 году Всемирная организация здравоохранения утвердила наличие мутации CSF3RT618 или других активирующих мутаций гена CSF3R в качестве ключевого диагностического критерия для ХНЛ. Остальные обязательные критерии включают^[5]:

• лейкоцитоз в периферической крови ≥25 × 10⁹/л, при котором сегментоядерные и палочкоядерные нейтрофилы составляют более 80 % лейкоцитов, а незрелые предшественники нейтрофилов — менее 10 % (миелобласты встречаются редко);
• абсолютное количество моноцитов <1 × 10⁹/л и отсутствие дисплазии гранулоцитов;
• в костном мозге должна выявляться гиперклеточность за счёт гиперплазии гранулоцитарного ростка с нормальным созреванием и содержанием миелобластов менее 5 %;
• остальные компоненты носят исключающий характер: диагноз не должен соответствовать критериям для других миелопролиферативных новообразований, а также должны отсутствовать перестройки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 или химерного гена PCM1-JAK2.

Всемирная организация здравоохранения также признаёт возможность диагноза CSF3R-негативного ХНЛ при наличии стойкого нейтрофильного лейкоцитоза (минимум три месяца), спленомегалии и отсутствии причин для реактивного лейкоцитоза. Если у пациента имеется сопутствующее плазмоклеточное заболевание, для постановки дополнительного диагноза ХНЛ необходимо доказать клональность миелоидных клеток^[5].

Нейтрофильный лейкоцитоз может сопровождать широкий спектр как доброкачественных, так и злокачественных процессов. Точная диагностика ХНЛ требует последовательного исключения целого ряда состояний^[5]:

• в первую очередь необходимо дифференцировать ХНЛ с лейкемоидной реакцией, что может быть сложно, поскольку оба состояния проявляются выраженным нейтрофильным лейкоцитозом, гиперклеточным костным мозгом, нормальным кариотипом и отсутствием мутации гена BCR-ABL1. Ключевым отличием служит доказательство клональности (например, выявление мутации CSF3R) при ХНЛ и поиск скрытой инфекции или опухоли при лейкемоидной реакции;
• обязательно исключается хронический миелоидный лейкоз, для которого патогномонично наличие филадельфийской хромосомы или мутации гена BCR-ABL1. Для хронического миелоидного лейкоза также более характерны высокий процент миелоцитов, базофилия, эозинофилия и тромбоцитоз. Особую сложность представляет редкий нейтрофильный вариант заболевания с особым типом транслокации BCR-ABL, который клинически может напоминать ХНЛ;
• также диагноз ХНЛ требует исключения гематологических заболеваний: истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и первичного миелофиброза;
• паранеопластический лейкоцитоз (например, при злокачественных новообразованиях лёгких, мочеполового тракта, щитовидной железы) может имитировать клинико-лабораторную картину ХНЛ.

К осложнениям при ХНЛ относятся^[7]:

• синдром опухолевого лизиса;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
• инфекционные осложнения;
• развитие иных злокачественных процессов.

Ввиду исключительной редкости ХНЛ, стандарта его лечения не существует. Основной целью терапии является контроль симптомов, так как большинство методов не влияет на естественное течение болезни и общую выживаемость. Единственным потенциально излечивающим методом остаётся аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В остальном лечение носит паллиативный характер. К основным препаратам, применяемым при ХНЛ, относятся^[6]:

• гидроксимочевина традиционно применяется в первой линии для уменьшения явлений лейкоцитоза и спленомегалии. Хотя до 75 % пациентов демонстрируют первоначальный ответ, он является временным. Практически все пациенты в течение 12 месяцев сталкиваются с прогрессией болезни или трансформацией в острый миелоидный лейкоз;
• интерферон-альфа может приводить к длительной ремиссии даже у пациентов, рефрактерных к гидроксимочевине, однако его эффективность подтверждена лишь отдельными клиническими наблюдениями;
• руксолитиниб (ингибитор янус-киназ) представляет собой основное таргетное средство, особенно для пациентов с активирующими мутациями гена CSF3R (такими как T618I). Клинические исследования показывают ответ у более половины пациентов, с возможностью снижения аллельной нагрузки мутации. Ответ варьируется: часть пациентов достигает полной или частичной ремиссии, в то время как у других развивается резистентность, связанная с сопутствующими мутациями (например, в RUNX1 или STAT3) или наличием сложных мутаций в CSF3R;
• другие ингибиторы тирозинкиназ, такие как дасатиниб и траметиниб, изучаются, но их клиническая эффективность подтверждена лишь в единичных случаях или доклинических моделях.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток остаётся единственным методом, обладающим излечивающим потенциалом. Доступные данные, основанные на небольших сериях и регистрах, показывают, что часть пациентов может достичь длительной безрецидивной выживаемости после процедуры. Однако трансплантация сопряжена с высокими рисками осложнений, что особенно актуально для пожилых пациентов^[6].

Прогноз при ХНЛ, как и его клинические проявления, вариабелен, но в целом неблагоприятный. Данные о медиане общей выживаемости колеблются в пределах 21—30 месяцев, а пятилетняя выживаемость является низкой. Прогрессирование заболевания обычно проявляется развитием резистентности к терапии, нарастанием рефрактерного нейтрофилёза, усилением зависимости от гемотрансфузий, нарастанием спленомегалии, а также появлением новых молекулярных или цитогенетических аномалий, что в итоге приводит к лейкемической трансформации. Частота трансформации в острый миелоидный лейкоз составляет от 10 до 21 %, медиана времени до этого события — около 21 месяца. Реже возможна трансформация в другие миелопролиферативные новообразования. Основными причинами смерти являются такие угрожающие жизни осложнения, как внутричерепное кровоизлияние, прогрессирование самой болезни, трансформация в острый миелоидный лейкоз (реже — в острый лимфобластный лейкоз) и токсичность, связанная с агрессивным лечением или трансплантацией^[6].

Установлено, что лейкоцитоз выше 50 × 10⁹/л является неблагоприятным фактором. Однако наиболее значимыми прогностическими маркерами являются мутации в определённых генах^[6]:

• наличие мутации в гене ASXL1 в сочетании с тромбоцитопенией достоверно ассоциируется с сокращением продолжительности жизни;
• к другим генетическим факторам, ассоциированным с неблагоприятным исходом, относятся мутации в генах NRAS, GATA2 и DNMT3A. В то же время мутации в гене CBL, по некоторым данным, могут указывать на более благоприятное течение заболевания.

Пациенты с ХНЛ нуждаются в диспансерном наблюдении врача-гематолога и врача-онколога. Объём и частота контрольных обследований определяются индивидуально^[8].

Не разработана.