Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Исторически первое описание моноцитарного лейкоза было сделано в 1913 году. В дальнейшем это заболевание упоминалось под различными названиями, такими как «ретикулоэндотелиоз», «ретикулёз», «гистиомоноцитарный ретикулёз» и «ретикулоклеточная лейкемия». Существенный прогресс в классификации подобных состояний был достигнут с публикацией в 1982 году системы миелодиспластических синдромов, разработанной международной группой экспертов, которая выделила ключевые признаки этой патологии. Дальнейшее развитие классификации произошло с принятием в начале 2000-х годов новой системы Всемирной организации здравоохранения для опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, согласно которой ХММЛ был отнесён к отдельной категории в рамках миелодиспластических синдромов^[2].

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра, ХММЛ относится к моноцитарным лейкозам (C93.1)^[3].

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра, ХММЛ относится к миелодиспластическим и миелопролиферативным новообразованиям (2A40)^[4].

Выделяют два морфологических варианта ХММЛ: пролиферативный и диспластический^[1].

ХММЛ является клональным заболеванием, возникающим в результате накопления соматических мутаций в гемопоэтической стволовой клетке. Прямые этиологические факторы развития этих мутаций у большинства пациентов остаются неизвестными. Однако установлено, что риск развития ХMЛ повышается с возрастом и может быть связан с предшествующей химио- или лучевой терапией. Ключевую роль играют мутации в генах, регулирующих эпигенетические процессы (например, TET2, ASXL1), сплайсинг РНК (SRSF2), внутриклеточную сигнализацию (гены RAS-пути) и транскрипцию (RUNX1). Эти изменения приводят к нарушению созревания клеток миелоидного ряда, их повышенной пролиферации и, в конечном итоге, к развитию характерной для ХММЛ картины диспластического и пролиферативного синдромов^[5].

Патогенез ХММЛ формируется сложным взаимодействием эпигенетических нарушений, дисрегуляции сплайсинга и активации сигнальных путей, что в совокупности приводит к клональной экспансии миелоидных клеток-предшественников с гранулоцитарно-моноцитарным смещением дифференцировки. Более чем у 90 % пациентов выявляются соматические мутации, наиболее частыми из которых являются изменения в генах эпигенетических регуляторов (TET2 — около 50 %, ASXL1 — около 40 %), компонентах сплайсосомы (SRSF2 — около 50 %) и сигнальных путях (RAS-путь — около 30 %, CBL — 15 %). Эти мутации часто сосуществуют, причём сочетанные TET2-SRSF2 и биаллельные нарушения TET2 являются характерными чертами ХММЛ, способствуя смещению гемопоэза в сторону предшественников гранулоцитов и моноцитов^[6].

Утрата функции TET2 приводит к нарушению деметилирования ДНК и изменению хроматинового ландшафта, что вызывает устойчивый миелоидный сдвиг. Мутации в SRSF2, влияя на процессинг РНК, также усиливают это смещение. Транслирующие мутации в ASXL1, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом и пролиферативным фенотипом, нарушают работу поликомб-репрессивных комплексов, что ведёт к изменению эпигенетического контроля и активации онкогенов. Приобретение мутаций в сигнальных путях, особенно в генах RAS-пути (NRAS, KRAS, CBL, PTPN11), обычно является вторичным событием и определяет переход к более агрессивной, пролиферативной форме болезни. Эти мутации запускают канонические пути передачи сигнала (MAPK/ERK, PI3K/AKT), стимулируют пролиферацию и индуцируют воспалительный ответ и выброс провоспалительных цитокинов^[6].

Ключевую роль в клинических проявлениях играют клональные воспалительные моноциты, которые формируют провоспалительную среду и способствуют повреждению органов, повышенному риску сердечно-сосудистых событий и сопутствующим аутоиммунным заболеваниям. Эта воспалительная среда, в свою очередь, создаёт селективное преимущество для мутантного клона, замыкая порочный круг воспаления и клональной экспансии. Дополнительные факторы, такие как накопление клональных плазмацитоидных дендритных клеток, экспрессирующих иммуносупрессивные молекулы, и резистентность к апоптозу, опосредованная белком MCL-1, способствуют прогрессии заболевания и трансформации во вторичный острый миелоидный лейкоз^[6].

Распространённость ХММЛ составляет примерно 0,4 случая на 100 000 человек. Наиболее высокая заболеваемость наблюдается у пациентов старше 80 лет. Данная патология чаще встречается у мужчин: соотношение мужского и женского пола составляет примерно 2,5 : 1. Медианный возраст на момент установления диагноза варьирует от 65 до 75 лет^[7].

Клиническая картина ХММЛ у взрослых пациентов часто неспецифична и малосимптомна на ранних стадиях, что приводит к позднему обращению за медицинской помощью. Заболевание нередко впервые обнаруживается случайно при проведении клинического анализа крови^[2].

Основные клинические проявления обусловлены, прежде всего, наличием и выраженностью цитопенического синдрома, который отягощает течение сопутствующих хронических заболеваний, характерных для пациентов пожилого возраста. Наиболее частым и ранним проявлением является анемический синдром (нормо- или гиперхромная анемия), приводящий к слабости, утомляемости и одышке. Реже заболевание дебютирует с тромбоцитопении, что может проявляться геморрагическим синдромом (кровоточивость дёсен, петехиальные высыпания, склонность к образованию гематом). Лейкопения и нейтропения предрасполагают к развитию инфекционных осложнений и немотивированной лихорадки. Спленомегалия и гепатомегалия являются частыми симптомами. Значительно реже, обычно на поздних стадиях болезни, наблюдаются специфические внекостномозговые проявления. К ним относятся поражения кожи в виде зудящих эритематозно-папулёзных высыпаний, инфильтрация слизистых оболочек (например, полости рта) и серозных оболочек, а также костные поражения. Прогрессирование заболевания может приводить к трансформации в острый миелоидный лейкоз с соответствующей симптоматикой^[2].

Гистологическое исследование биоптата костного мозга: костный мозг часто оказывается гиперклеточным с гиперплазией гранулоцитарного ростка и наличием дисплазии лёгкой или умеренной степени. Приблизительно у 80 % пациентов в миелограмме выявляются микромегакариоциты с аномальными контурами и сегментацией ядер. Около 30 % пациентов могут иметь повышение уровня ретикулиновых волокон (ретикулиновый фиброз). Примерно у 30 % больных обнаруживаются узелки, состоящие из зрелых клональных плазмацитоидных дендритных клеток. Часто определяются промоноциты, которые представляют собой предшественники моноцитов с складчатым или бороздчатым ядром, мелкодисперсным хроматином, неотчётливым или отсутствующим ядрышком и мелкогранулированной цитоплазмой^[5].

Иммуногистохимическое исследование биоптата костного мозга: аномальные клетки костного мозга при ХММЛ часто экспрессируют миеломоноцитарные антигены, такие как CD13 и CD33, а также вариабельно — CD14, CD68 и CD64. К маркерам аберрантной экспрессии, которые могут наблюдаться, относятся CD2, CD15 и CD56. Присутствие миелобластов часто можно детектировать по экспрессии CD34, который не характерен для монобластов. Наиболее надёжными маркерами для иммуногистохимии являются CD68R и CD163. При цитохимическом анализе моноциты, как правило, дают положительную реакцию на неспецифические эстеразы и лизоцим, в то время как гранулоцитарные предшественники положительны на лизоцим и хлорацетатэстеразу. Это исследование помогает дифференцировать ХММЛ от других миелопролиферативных новообразований^[5].

Проточная цитометрия: основное диагностическое значение в проточной цитометрии при ХММЛ имеет не поиск уникальных маркеров злокачественности, а анализ субпопуляционного состава моноцитов. В норме моноциты периферической крови делятся на три субпопуляции: классические (CD14+/CD16-), промежуточные (CD14+/CD16+) и неклассические (CD14low/CD16+), различающиеся по функциям. У пациентов с ХММЛ наблюдается характерное увеличение доли классических моноцитов, превышающее пороговое значение в 94 % от общего пула. Этот признак обладает высокой специфичностью и чувствительностью для различения клонального моноцитоза при ХММЛ и реактивного моноцитоза, наблюдается независимо от мутационного статуса и нормализуется при эффективной терапии. Данная методика также помогает дифференцировать моноцитоз при ХММЛ от моноцитоза в рамках других миелопролиферативных новообразований^[5].

Кариотипирование: цитогенетические аномалии выявляются примерно у 20—30 % пациентов с ХММЛ. К наиболее частым и клинически значимым изменениям относятся трисомия 8, потеря Y-хромосомы (-Y), аномалии 7-й хромосомы (моносомия 7 и делеция 7q), трисомия 21, а также сложные и моносомиальные кариотипы^[5].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет определить мутации в ключевых генах (ASXL1, EZH2, TET2, DNMT3A, IDH1, IDH2, JAK2V617F, CBL, NRAS, KRAS, PTPN11, NF1, FLT3, SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, RUNX1, SETBP1, GATA2, TP53, PHF6)^[5].

Клинический анализ крови: характерно наличие моноцитоза, возможны явления анемии и тромбоцитопении^[5].

Для выявления сопутствующей патологии выполняется ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства (печени, селезёнки, поджелудочной железы, жёлчного пузыря) для выявления гепатоспленомегалии, лимфаденопатии и другой патологии. Исследуют почки, щитовидную и паращитовидные железы (для исключения эндокринных причин цитопений). Женщинам выполняют комплексное ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желёз (или маммографию), мужчинам — исследование предстательной железы для исключения онкологической патологии. Обязательным компонентом является эхокардиография для оценки состояния сердечно-сосудистой системы. При необходимости обследование дополняется компьютерной томографией и эзофагогастродуоденоскопией^[8].

Дифференциальная диагностика ХММЛ требует исключения других состояний, сопровождающихся моноцитозом. В первую очередь необходимо отличить клональное заболевание от реактивного моноцитоза, который может возникать при хронических инфекциях (туберкулёз, бактериальный эндокардит), системных аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, саркоидоз), а также в период восстановления костного мозга или при онкологической патологии. Во-вторых, следует дифференцировать ХММЛ от других миелоидных новообразований, способных проявляться моноцитозом, таких как отдельные варианты хронического миелоидного лейкоза, миелодиспластические синдромы, классические миелопролиферативные опухоли и редкие миелоидные опухоли с определёнными хромосомными аномалиями^[9].

Лечение ХММЛ определяется стратификацией риска, клиническим фенотипом, возрастом пациента и сопутствующей патологией. Терапию обычно начинают при появлении симптомов или признаков прогрессии: анемии (гемоглобин < 100 г/л), тромбоцитопении (< 100 × 10⁹/л), прогрессирующего лейкоцитоза (> 30 × 10⁹/л), наличия конституциональных симптомов, спленомегалии или экстрамедуллярных поражений. Для пациентов с миелопролиферативным ХММЛ, характеризующимся лейкоцитозом и спленомегалией, препаратом первой линии часто является гидроксикарбамид. Он эффективно контролирует количество лейкоцитов и размеры селезёнки, однако не влияет на естественное течение болезни и может усугублять цитопении. При рефрактерности или непереносимости гидроксикарбамида рассматриваются другие варианты^[5][8].

Единственными одобренными во многих странах специфическими противоопухолевыми препаратами для лечения ХММЛ остаются гипометилирующие агенты — азацитидин и децитабин. Они показаны пациентам с более высоким риском, особенно с миелодиспластическим фенотипом. Общий уровень ответа составляет 40—50 %, но частота полных ремиссий низка (<20 %). Ответ часто недолговечен, не приводит к элиминации клона и не предотвращает окончательную прогрессию. При развитии трансформации в острый миелоидный лейкоз тактика лечения меняется. Для молодых и физически сохранных пациентов может рассматриваться интенсивная химиотерапия, однако её результаты остаются неудовлетворительными с медианой выживаемости менее 9 месяцев^[5][8].

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — единственный потенциально излечивающий метод лечения и рекомендуется молодым пациентам при удовлетворительном соматическом статусе. Из-за пожилого возраста большинства больных эта опция доступна лишь меньшинству (около 10 %). Несмотря на потенциальное излечение, процедура сопряжена с высокими рисками, включая посттрансплантационную летальность, реакцию «трансплантат против хозяина» и рецидив заболевания^[5][8].

К экспериментальным методам лечения относятся^[5][8]:

• ингибиторы сигнальных путей (JAK1/2, MEK, PLK1), особенно при пролиферативном фенотипе и мутациях RAS;
• моноклональные антитела (например, лензилумаб);
• иммунотерапия;
• модуляторы сплайсосомы;
• эпигенетические терапии нового поколения.

Поддерживающая и симптоматическая терапия играет ключевую роль в ведении всех пациентов. Она включает заместительную трансфузионную терапию (эритроцитарная масса, концентрат тромбоцитов) для коррекции цитопений, лечение инфекционных осложнений на фоне нейтропении, применение факторов роста и хелаторов железа при трансфузионной перегрузке. При сопутствующих аутоиммунных заболеваниях или иммунной тромбоцитопении могут применяться иммуносупрессанты (циклоспорин) или агонисты рецепторов тромбопоэтина^[5][8].

Течение заболевания характеризуется значительной гетерогенностью. Медиана выживаемости широко варьирует — от нескольких месяцев до нескольких лет. Примерно у трети больных без проведения цитостатической терапии наблюдается прогрессирование, приводящее к летальному исходу в течение первого года. У остальных пациентов заболевание может иметь более длительное, волнообразное течение с периодами спонтанного улучшения. Значимой причиной смертности, помимо прогрессирования основного заболевания, является развитие дыхательной недостаточности вследствие специфической лейкозной инфильтрации лёгочной ткани. Трансформация в острый лейкоз (бластный криз) развивается относительно редко — по разным данным, у 10—20 % пациентов^[2].

Пациенты с ХММЛ находятся под пожизненным наблюдением у врача-гематолога. Объём и частота контрольных обследований определяются индивидуально^[8].

Не разработана.