Гиперпролинемия

Гиперпролинемия 1-го типа была впервые выявлена и описана в 1961 году канадским исследователем К. Р. Скривером и в 1962 году И. А. Шафером при изучении шотландско-ирландской семьи, у нескольких членов которой отмечалась повышенная концентрация пролина в плазме крови и моче^[3][4].

Гиперпролинемия 2-го типа впервые описана Ф. А. Эмери у восемнадцатилетней пациентки с умственной отсталостью^[5].

Ген PRODH, ответственный за развитие гиперпролинемии 1-го типа, был картирован в 1999 году^[6], а ген ALDH4A1, связанный с гиперпролинемией 2-го типа, — в 1996 году^[7].

Выделяют два основных типа заболевания — гиперпролинемию 1-го и 2-го типа^[8].

Гиперпролинемия 1-го типа связана с мутациями в гене PRODH, локализованном на длинном плече 22-й хромосомы (22q11)^[1]. Этот ген кодирует фермент пролиндегидрогеназу (пролиноксидазу). Этот фермент запускает процесс расщепления пролина, инициируя реакцию, в результате которой пролин превращается в пирролин-5-карбоксилат^[9]. Описаны различные варианты мутаций PRODH, приводящие к снижению активности фермента в различной степени: от лёгкой (менее 30 %) до выраженной (более 70 %). Уровень пролина в крови коррелирует с выраженностью дефицита фермента, однако клиническая тяжесть заболевания может варьировать и не всегда прямо связана со степенью ферментного дефицита^[1].

Гиперпролинемия 2-го типа вызывается мутациями в гене ALDH4A1, расположенном на коротком плече 1-й хромосомы (1p36)^[10]. Этот ген кодирует пирролин-5-карбоксилатдегидрогеназу — фермент, который представляет собой NAD±зависимую дегидрогеназу митохондриального матрикса, катализирующую превращение пирролин-5-карбоксилата в глутамат — вторую стадию пути деградации пролина^[8].

Оба типа заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу: для проявления клинических признаков необходимо наличие мутаций в обеих копиях соответствующего гена. У носителей одной копии изменённого гена симптомы, как правило, отсутствуют, хотя у части гетерозигот по PRODH может наблюдаться умеренное повышение уровня пролина в крови без клинических проявлений^[1][9].

Патогенез гиперпролинемии связан с нарушением ферментативных реакций деградации пролина — аминокислоты, участвующей в энергетическом обмене и синтезе белков. В норме пролин подвергается окислению с образованием пирролин-5-карбоксилата под действием фермента пролиндегидрогеназы, кодируемого геном PRODH. Далее пирролин-5-карбоксилат превращается в глутамат под действием фермента пирролин-5-карбоксилатдегидрогеназы, кодируемого геном ALDH4A1^[8].

Мутации в этих генах приводят к снижению или потере активности соответствующих ферментов. При дефиците пролиндегидрогеназы (гиперпролинемия 1-го типа) нарушается первая стадия катаболизма пролина, что вызывает его накопление в плазме крови. При дефиците пирролин-5-карбоксилатдегидрогеназы (гиперпролинемия 2-го типа) происходит не только накопление пролина, но и промежуточного метаболита — пирролин-5-карбоксилата. Последний может вступать во взаимодействие с другими метаболическими путями, что приводит к нарушению обмена глутамата и энергетического метаболизма митохондрий. Нарушение баланса между пролином и глутаматом может влиять на внутриклеточные процессы, включая регуляцию окислительно-восстановительных реакций и энергетический обмен^[8][9].

Гиперпролинемия относится к числу чрезвычайно редких наследственных метаболических заболеваний. Точная частота встречаемости гиперпролинемии не установлена^[8]. Заболевание встречается у мужчин и женщин в равной степени и не зависит от этнической принадлежности^[1].

Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины и результатов лабораторных методов диагностики^[8].

Гиперпролинемия может проявляться в любом возрасте — от раннего детства до взрослого периода жизни. Клинические проявления заболевания варьируют от полного отсутствия симптомов до выраженных неврологических и психиатрических нарушений. У части пациентов заболевание протекает бессимптомно и выявляется при биохимическом исследовании крови или мочи^[8].

К типичным клиническим проявлениям относятся задержка психомоторного развития, судорожные приступы, эпилепсия, умственная отсталость различной степени, аутичные черты, гиперактивность, агрессивное или стереотипное поведение, а также психические расстройства, включая шизофрению и шизоаффективные состояния. Возможны также нефропатия, нефрит, нейросенсорная тугоухость, мышечная гипотония^[8][1].

• Гиперпролинемия 1-го типа чаще протекает бессимптомно; концентрация пролина в крови при этом превышает норму примерно в 3—10 раз^[9]. У некоторых пациентов отмечаются судороги, умственная отсталость, эпилепсия, нефрит, нейросенсорная тугоухость и отдельные психиатрические проявления, включая шизофрению^[8][1].

• Гиперпролинемия 2-го типа характеризуется более выраженным повышением концентрации пролина (в 10—15 раз выше нормы)^[9]. Эта форма нередко сопровождается судорогами, умственной отсталостью, задержкой общего развития и эпилептическими приступами^[8][10]. У некоторых пациентов заболевание может протекать доброкачественно^[11].

• Биохимический анализ крови — повышение концентрации пролина, гидроксипролина, глицина в плазме крови при гиперпролинемии 1-го типа; повышение концентрации пролина и пирролин-5-карбоксилата в плазме крови при гиперпролинемии 2-го типа^[8].
• Биохимический анализ мочи — повышение концентрации пролина, гидроксипролина, глицина в моче при гиперпролинемии 1-го типа; повышение концентрации пролина, пирролин-5-карбоксилата, дельта-1-пирролин-5-карбоксилата, гидроксипролина и глицина в моче при гиперпролинемии 2-го типа^[8].
• Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в генах PRODH или ALDH4A1^[8].

• Электроэнцефалография — могут наблюдаться отклонения в биоэлектрической активности мозга^[1].

Дифференциальная диагностика гиперпролинемии 1-го типа включает^[1]:

• гиперпролинемию 2-го типа;
• синдром делеции хромосомы 22q11.

Дифференциальная диагностика гиперпролинемии 2-го типа включает^[10]:

• гиперпролинемию 1-го типа.

Тактика лечения гиперпролинемии определяется выраженностью клинических проявлений. При бессимптомном течении заболевание, как правило, не требует терапии. Пациентам с клиническими симптомами рекомендовано ограничение потребления белка^[8].

Пациентам с когнитивными нарушениями и задержкой развития рекомендуется проведение нейро-реабилитационных мероприятий, включающих лечебную физкультуру, массаж и физиотерапию^[8].

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике и адекватном лечении^[8].

Индивидуально.

Специфических мер профилактики не разработано.