АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Гиперпролинемия

Гиперпролинеми́я (дефици́т пролиноксида́зы, дефици́т де́льта-1-пирроли́н-5-карбоксилатдегидрогена́зы) — редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислоты пролина[1]. Оно характеризуется повышением концентрации пролина в плазме крови и моче вследствие дефицита ферментов, участвующих в его метаболизме[2]. Различают два генетических варианта заболевания: гиперпролинемию 1-го типа, связанную с мутациями гена PRODH и дефицитом фермента пролиноксидазы, и гиперпролинемию 2-го типа, вызванную мутациями гена ALDH4A1, приводящими к недостаточности пирролин-5-карбоксилатдегидрогеназы[1]. Клинические проявления варьируют от бессимптомного течения до неврологических и психических нарушений[2]. В большинстве случаев течение доброкачественное. При отсутствии симптомов лечение не требуется, а прогноз считается благоприятным[1].

Общие сведения

История

Гиперпролинемия 1-го типа была впервые выявлена и описана в 1961 году канадским исследователем К. Р. Скривером и в 1962 году И. А. Шафером при изучении шотландско-ирландской семьи, у нескольких членов которой отмечалась повышенная концентрация пролина в плазме крови и моче[3][4].

Гиперпролинемия 2-го типа впервые описана Ф. А. Эмери у восемнадцатилетней пациентки с умственной отсталостью[5].

Ген PRODH, ответственный за развитие гиперпролинемии 1-го типа, был картирован в 1999 году[6], а ген ALDH4A1, связанный с гиперпролинемией 2-го типа, — в 1996 году[7].

Классификация

Выделяют два основных типа заболевания — гиперпролинемию 1-го и 2-го типа[8].

Этиология

Гиперпролинемия 1-го типа связана с мутациями в гене PRODH, локализованном на длинном плече 22-й хромосомы (22q11)[1]. Этот ген кодирует фермент пролиндегидрогеназу (пролиноксидазу). Этот фермент запускает процесс расщепления пролина, инициируя реакцию, в результате которой пролин превращается в пирролин-5-карбоксилат[9]. Описаны различные варианты мутаций PRODH, приводящие к снижению активности фермента в различной степени: от лёгкой (менее 30 %) до выраженной (более 70 %). Уровень пролина в крови коррелирует с выраженностью дефицита фермента, однако клиническая тяжесть заболевания может варьировать и не всегда прямо связана со степенью ферментного дефицита[1].

Гиперпролинемия 2-го типа вызывается мутациями в гене ALDH4A1, расположенном на коротком плече 1-й хромосомы (1p36)[10]. Этот ген кодирует пирролин-5-карбоксилатдегидрогеназу — фермент, который представляет собой NAD±зависимую дегидрогеназу митохондриального матрикса, катализирующую превращение пирролин-5-карбоксилата в глутамат — вторую стадию пути деградации пролина[8].

Оба типа заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу: для проявления клинических признаков необходимо наличие мутаций в обеих копиях соответствующего гена. У носителей одной копии изменённого гена симптомы, как правило, отсутствуют, хотя у части гетерозигот по PRODH может наблюдаться умеренное повышение уровня пролина в крови без клинических проявлений[1][9].

Патогенез

Патогенез гиперпролинемии связан с нарушением ферментативных реакций деградации пролина — аминокислоты, участвующей в энергетическом обмене и синтезе белков. В норме пролин подвергается окислению с образованием пирролин-5-карбоксилата под действием фермента пролиндегидрогеназы, кодируемого геном PRODH. Далее пирролин-5-карбоксилат превращается в глутамат под действием фермента пирролин-5-карбоксилатдегидрогеназы, кодируемого геном ALDH4A1[8].

Мутации в этих генах приводят к снижению или потере активности соответствующих ферментов. При дефиците пролиндегидрогеназы (гиперпролинемия 1-го типа) нарушается первая стадия катаболизма пролина, что вызывает его накопление в плазме крови. При дефиците пирролин-5-карбоксилатдегидрогеназы (гиперпролинемия 2-го типа) происходит не только накопление пролина, но и промежуточного метаболита — пирролин-5-карбоксилата. Последний может вступать во взаимодействие с другими метаболическими путями, что приводит к нарушению обмена глутамата и энергетического метаболизма митохондрий. Нарушение баланса между пролином и глутаматом может влиять на внутриклеточные процессы, включая регуляцию окислительно-восстановительных реакций и энергетический обмен[8][9].

Эпидемиология

Гиперпролинемия относится к числу чрезвычайно редких наследственных метаболических заболеваний. Точная частота встречаемости гиперпролинемии не установлена[8]. Заболевание встречается у мужчин и женщин в равной степени и не зависит от этнической принадлежности[1].

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины и результатов лабораторных методов диагностики[8].

Клиническая картина

Гиперпролинемия может проявляться в любом возрасте — от раннего детства до взрослого периода жизни. Клинические проявления заболевания варьируют от полного отсутствия симптомов до выраженных неврологических и психиатрических нарушений. У части пациентов заболевание протекает бессимптомно и выявляется при биохимическом исследовании крови или мочи[8].

К типичным клиническим проявлениям относятся задержка психомоторного развития, судорожные приступы, эпилепсия, умственная отсталость различной степени, аутичные черты, гиперактивность, агрессивное или стереотипное поведение, а также психические расстройства, включая шизофрению и шизоаффективные состояния. Возможны также нефропатия, нефрит, нейросенсорная тугоухость, мышечная гипотония[8][1].

  • Гиперпролинемия 1-го типа чаще протекает бессимптомно; концентрация пролина в крови при этом превышает норму примерно в 3—10 раз[9]. У некоторых пациентов отмечаются судороги, умственная отсталость, эпилепсия, нефрит, нейросенсорная тугоухость и отдельные психиатрические проявления, включая шизофрению[8][1].
  • Гиперпролинемия 2-го типа характеризуется более выраженным повышением концентрации пролина (в 10—15 раз выше нормы)[9]. Эта форма нередко сопровождается судорогами, умственной отсталостью, задержкой общего развития и эпилептическими приступами[8][10]. У некоторых пациентов заболевание может протекать доброкачественно[11].

Лабораторные исследования

  • Биохимический анализ крови — повышение концентрации пролина, гидроксипролина, глицина в плазме крови при гиперпролинемии 1-го типа; повышение концентрации пролина и пирролин-5-карбоксилата в плазме крови при гиперпролинемии 2-го типа[8].
  • Биохимический анализ мочи — повышение концентрации пролина, гидроксипролина, глицина в моче при гиперпролинемии 1-го типа; повышение концентрации пролина, пирролин-5-карбоксилата, дельта-1-пирролин-5-карбоксилата, гидроксипролина и глицина в моче при гиперпролинемии 2-го типа[8].
  • Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в генах PRODH или ALDH4A1[8].

Инструментальные исследования

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика гиперпролинемии 1-го типа включает[1]:

  • гиперпролинемию 2-го типа;
  • синдром делеции хромосомы 22q11.

Дифференциальная диагностика гиперпролинемии 2-го типа включает[10]:

  • гиперпролинемию 1-го типа.

Лечение

Тактика лечения гиперпролинемии определяется выраженностью клинических проявлений. При бессимптомном течении заболевание, как правило, не требует терапии. Пациентам с клиническими симптомами рекомендовано ограничение потребления белка[8].

Пациентам с когнитивными нарушениями и задержкой развития рекомендуется проведение нейро-реабилитационных мероприятий, включающих лечебную физкультуру, массаж и физиотерапию[8].

Прогноз

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике и адекватном лечении[8].

Диспансерное наблюдение

Индивидуально.

Профилактика

Специфических мер профилактики не разработано.

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Hyperprolinemia Type I (англ.). National Organization for Rare Disorders (12 июля 2021). Дата обращения: 20 октября 2025.
  2. ↑ 1 2 Hyperprolinemia type 1 (англ.). Orphanet. Дата обращения: 20 октября 2025.
  3. ↑ Scriver C. R., Schafer I. A., Efron M. L. New Renal Tubular Amino-Acid Transport System and a New Hereditary Disorder of Amino-Acid Metabolism (англ.) // Nature. — 1961-11. — Vol. 192, iss. 4803. — P. 672–673. — ISSN 1476-4687 0028-0836, 1476-4687. — doi:10.1038/192672a0.
  4. ↑ Schafer I. A., Scriver C. R., Efron M. L. Familial Hyperprolinemia, Cerebral Dysfunction and Renal Anomalies Occurring in a Family with Hereditary Nephropathy and Deafness (англ.) // New England Journal of Medicine. — 1962-07-12. — Vol. 267, iss. 2. — P. 51–60. — ISSN 1533-4406 0028-4793, 1533-4406. — doi:10.1056/NEJM196207122670201.
  5. ↑ F. A. EMERY, L. GOLDIE, J. STERN. HYPERPROLINAEMIA TYPE 2 (англ.) // Journal of Intellectual Disability Research. — 1968-09. — Vol. 12, iss. 3—4. — P. 187–195. — ISSN 1365-2788 0964-2633, 1365-2788. — doi:10.1111/j.1365-2788.1968.tb00258.x.
  6. ↑ Gogos J., Santha M., Takacs Z. The gene encoding proline dehydrogenase modulates sensorimotor gating in mice (англ.) // Nature Genetics. — 1999-04. — Vol. 21, iss. 4. — P. 434–439. — ISSN 1546-1718 1061-4036, 1546-1718. — doi:10.1038/7777.
  7. ↑ Hu C. A., Lin W.-W., Valle D. Cloning, Characterization, and Expression of cDNAs Encoding Human Δ1-Pyrroline-5-carboxylate Dehydrogenase (англ.) // Journal of Biological Chemistry. — 1996-04. — Vol. 271, iss. 16. — P. 9795–9800. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.271.16.9795.
  8. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Гамисония А.М. Гиперпролинемия. Генокарта Генетическая энциклопедия (9 июня 2022). Дата обращения: 20 октября 2025.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 Hyperprolinemia (англ.). MedlinePlus. Дата обращения: 20 октября 2025.
  10. ↑ 1 2 3 Hyperprolinemia Type II. National Organization for Rare Disorders (22 мая 2008). Дата обращения: 20 октября 2025.
  11. ↑ Type II hyperprolinemia: a case report (англ.) // The Turkish journal of pediatrics. — 2004-04. — Vol. 46, iss. 2. — ISSN 0041-4301.

Дополнительно по теме

Категории