Метилмалоновая ацидемия

Первые случаи ММА были описаны в 1967 году исследователем Оберхольцером и его коллегами, которые наблюдали двух детей из разных семей с этим заболеванием. Уже в следующем, 1968 году учёные Барнесс и Морроу выявили витамин B12-зависимую форму данной патологии. Генетическая основа болезни была установлена в 1975 году. В ходе дальнейших исследований в 1988 году удалось картировать основной ген MMUT, ассоциированный с развитием ММА. Позже, в 2002 году, были идентифицированы гены MMAA и MMAB. В 2008 году описаны мутации в генах MMADHC и MMACHC, в 2013 году — в гене CD320, а в 2019 году — в гене MMCE. Эти исследования позволили глубже понять молекулярные механизмы заболевания и его генетическое разнообразие^[2].

Классификация ММА^[3]:

1. По биохимическому механизму:
   • витамин В-зависимая форма (поддаётся коррекции витамином B12);
   • витамин В-резистентная форма (не отвечает на терапию B12, встречается в ~50 % случаев, отличается ранней манифестацией и тяжёлым кризовым течением).
2. По возрасту манифестации:
   • неонатальная форма (дебют в первые дни жизни);
   • младенческая форма (проявляется на первом году жизни);
   • поздняя форма (симптомы возникают после 1 года).

ММА представляет собой генетически гетерогенное заболевание, обусловленное нарушениями метаболизма метилмалонил-КоА, передающееся по аутосомно-рецессивном типу. Основной причиной классической формы является дефицит фермента метилмалонил-КоА мутазы, кодируемого геном MUT (6p21). В зависимости от степени ферментативной недостаточности выделяют полное отсутствие активности (mut0) или частичную сохранность функции фермента (mut-). Поскольку кофактором данного фермента выступает витамин B12, нарушения его обмена также приводят к развитию ММА — как изолированной, так и в сочетании с гомоцистинурией^[4].

Кроме мутаций в гене MUT, заболевание может быть вызвано дефектами метаболизма витамина B12, связанными с мутациями в генах MMAA (4q31.1-q31.2) и MMAB (12q24), которые кодируют белки, участвующие в синтезе аденозилкобаламина. Ещё одной редкой причиной является дефицит метилмалонил-КоА эпимеразы, обусловленный мутациями гена MCEE (2p13.3)^[4].

Крайне редко встречается форма заболевания, связанная с нарушением функции рецептора транскобаламина из-за мутаций гена CD320 (19p13.2). Также описаны формы ММА, сочетающиеся с гомоцистинурией, которые развиваются вследствие мутаций в генах LMBRD1, MMADHC, MMACHC^[4].

Отдельную группу составляют формы ММА, связанные с митохондриальной дисфункцией, обусловленной мутациями в генах SUCLA2 и SUCLG1. Эти случаи относятся к митохондриальным энцефалопатиям и требуют иного терапевтического подхода по сравнению с классическими формами заболевания^[4].

В основе патогенеза ММА лежит блокирование ключевой биохимической реакции — превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, что приводит к серьёзным расстройствам обмена веществ. Это нарушение затрагивает сразу несколько важных метаболических путей: обмен пропионатов, метаболизм таких аминокислот, как изолейцин, валин, треонин и метионин, а также расщепление жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина. В организме постоянно накапливаются токсичные производные метилмалоновой и пропионовой кислот, причём их источниками выступают три основных пути: примерно половина всех пропионатов образуется из аминокислот (изолейцина, валина, треонина и метионина), около четверти — из жирных кислот с нечётной углеродной цепью и холестерина, а оставшаяся часть продуцируется кишечной микрофлорой. Постоянное накопление этих органических кислот запускает каскад тяжёлых метаболических нарушений. Это приводит к развитию выраженного кетоацидоза, сопровождающегося вторичной гипераммониемией, гиперглицинемией и гипогликемией. Особую роль в патогенезе играет нарушение обмена карнитина — повышенное выведение пропионилкарнитина через почки вызывает быстрое истощение запасов свободного карнитина в организме, что ещё больше усугубляет метаболические расстройства. Все эти взаимосвязанные нарушения создают порочный круг, приводящий к прогрессирующему ухудшению состояния пациента и развитию характерных клинических проявлений заболевания^[4][5].

ММА встречается с разной частотой в различных популяциях. Согласно эпидемиологическим данным, в европейских странах распространённость заболевания среди новорождённых составляет примерно 1 случай на 48—61 тысячу рождений. При этом около половины всех зарегистрированных случаев приходится на витамин В-резистентные формы патологии. В Российской Федерации частота заболевания на основании результатов расширенного неонатального скрининга за период 2023 г составила 1:95000 живых новорождённых^[3][4].

Классическая неонатальная форма ММА обычно начинается на первой неделе жизни с возникновения острой метаболической декомпенсации в виде появления неукротимой рвоты, обезвоживания, колебаний температуры, неврологических нарушений — мышечной гипотонии или гипертонии, повышенной возбудимости, эпилептических приступов, прогрессирующей сонливости вплоть до комы. Иногда в неонатальном периоде клинические симптомы манифестируют изолированным почечно-тубулярным ацидозом или развитием хронической почечной недостаточности^[4].

При младенческой форме ММА проявляется метаболическими кризами, которые провоцируются приёмом большого количества белковой пищи, острыми респираторными вирусными инфекциями, кишечными инфекциями и другими факторами, активирующими процессы катаболизма. Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до сопора или комы, которые могут привести к летальному исходу. У большинства пациентов выявляется задержка физического и психомоторного развития, частыми проявлениями являются хорея, тремор, тики, баллизм, а также инсультоподобные эпизоды. Интеллектуальные нарушения, в большинстве случаев, наблюдаются при тяжёлых формах заболевания. У половины детей развивается эпилептический синдром, включающий тонико-клонические судороги, абсансы, миоклонии. У части пациентов наблюдается дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения ритма сердца. Также описан острый панкреатит, атрофия зрительных нервов, эритематозный дерматит. Дети часто болеют острыми респираторными вирусными и кишечными инфекциями^[4].

Поздняя форма заболевания характерна для подросткового и взрослого возраста. У пациентов старшего возраста развивается микроцефалия, умственная отсталость, симптоматическая эпилепсия, резистентная к проводимой фармакотерапии, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний. У некоторых пациентов неврологические нарушения прогрессируют с возрастом. В литературе имеются описания случаев, когда неврологические нарушения возникали в подростковом возрасте в виде прогрессирующих гиперкинезов в нижних конечностях и миоклонии лицевой мускулатуры без когнитивных нарушений. У ряда пациентов отмечается прогрессирующее снижение зрения вплоть до слепоты. У некоторых пациентов отмечается гепатомегалия, возможно развитие острого геморрагического панкреатита у взрослых. Грибковое поражение кожи является маркером метаболической декомпенсации. Остеопороз встречается у многих пациентов, нередко приводит к переломам. Есть описания рождения здоровых детей от пациенток, страдающих метилмалоновой ацидемией^[4].

Биохимический анализ крови: характерна повышенная концентрация метилмалоновой кислоты, повышенная концентрация глицина и, в некоторых случаях, аланина при нормальном уровне метионина. В профиле ацилкарнитинов плазмы отмечается увеличение содержания пропионилкарнитина и вариабельное повышение уровня С4-дикарбоновых кислот или метилмалонил/сукцинилкарнитина. Также характерны: повышение концентрации аммиака в крови, метаболический ацидоз и гипогликемия^[6].

Определение аминокислот и ацилкарнитинов в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии: наблюдается повышение концентрации пропионилкарнитина (С3), низкая концентрация свободного карнитина (С0), повышение соотношения С3/С0 и С3/С2.  Также в некоторых случаях может повышаться и метилмалонилкарнитин (С4)^[4].

Газовая хроматография c масс-спектрометрией мочи: характерным является повышение концентрации метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот^[4].

Клинический анализ крови: может выявляться нейтропения^[4].

Биохимический анализ мочи: характерна высокая концентрация метилмалоновой кислоты, а также возможно выявление 3-гидроксипропионата, 2-метилцитрата и тиглилглицина^[6].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в генах MUT, MMAA, MMAB, MCEE, LMBRD1, MMADHC, MMACHC, SUCLA2 и SUCLG1 методом секвенирования^[2].

Магнитно-резонансная томография головного мозга: наиболее характерно симметричное поражение базальных ганглиев, при этом для ММА описано избирательное вовлечение бледного шара. В острой фазе заболевания часто обнаруживается отёк, иногда с ограничением диффузии, что свидетельствует о цитотоксическом повреждении. Эти изменения наиболее выражены в базальных ганглиях, но могут также затрагивать кору головного мозга. Нормализация изменений на стандартных Т2-взвешенных изображениях, а также на изображениях с диффузионно-взвешенной визуализацией, как правило, коррелирует с улучшением клинической симптоматики и нормализацией биохимических показателей^[7].

Магнитно-резонансная спектроскопия: острый период заболевания определяются снижение пика N-ацетиласпартата и повышение концентрации лактата^[7].

Электрокардиография: возможно выявление удлинённого интервала QT^[7].

Эхокардиография: возможно выявлением дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии^[6].

Дифференциальная диагностика ММА проводится со следующими состояниями^[3][6]:

• комбинированная метилмалоновая ацидемия и гипергомоцистеинемия;
• комбинированная малоновая и метилмалоновая ацидурия;
• дефицит метилмалонат-семиальдегиддегидрогеназы;
• синдром Имерслунда — Грёсбека;
• дефект рецептора транскобаламина;
• дефицит малонил-КоА-декарбоксилазы;
• внутриутробные инфекции;
• сахарный диабет.

Серьёзным осложнением ММА является метаболический криз, наиболее часто провоцируемый острыми интеркуррентными инфекциями. Ранними клиническими признаками его развития служат повторяющаяся рвота (в 90% случаев), отказ от приёма пищи и угнетение сознания, которое может варьироваться от сонливости до комы. Тяжесть состояния пациента в первую очередь обусловлена выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, а в ряде случаев и гипогликемией. Метаболический криз в свою очередь ассоциирован с риском развития ряда опасных осложнений: острый панкреатит, инсульт и печёночная недостаточность^[4].

У детей старшего возраста и взрослых преобладают хронические последствия заболевания: умственная отсталость, микроцефалия, трудно поддающаяся лечению эпилепсия, спастические параличи, экстрапирамидные расстройства. Возможны внутричерепные кровоизлияния^[3].

У всех пациентов с изолированной ММА, включая лёгкие формы и перенёсших трансплантацию печени, высок риск развития хронической болезни почек с возможным прогрессированием до терминальной стадии^[6].

Основу лечения ММА составляет диетотерапия с ограничением предшественников пропионовой кислоты — белков, содержащих изолейцин, валин, треонин и метионин. При этом назначаются специальные лечебные смеси с незаменимыми аминокислотами. Для коррекции вторичного дефицита карнитина применяется левокарнитин. У пациентов с витамин В-чувствительными формами показано парентеральное введение гидроксикобаламина. При острых метаболических кризах проводится интенсивная терапия, включающая коррекцию ацидоза, гипергидратацию, парентеральное питание, а в тяжёлых случаях — методы экстракорпоральной детоксикации. Для снижения продукции пропионовой кислоты кишечной микрофлорой может применяться метронидазол^[8].

При частых декомпенсациях рассматривается трансплантация печени или комбинированная трансплантация печени и почек^[8].

Прогноз заболевания зависит от тяжести симптомов. Как правило, при неонатальных формах он неблагоприятный. Поздняя форма, при условии соблюдения врачебных рекомендаций и диетотерапии, протекает более мягко^[2].

Пациенты с ММА наблюдаются у педиатра, невропатолога, генетика. Больные с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении эпилептолога. Консультации других специалистов назначаются по показаниям^[4].

Ежегодно дети с ММА должны проходить углублённую диспансеризацию в условиях дневного стационара (длительность госпитализации — не менее 10 суток), где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия^[4].

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей, пренатальную или преимплантационную диагностику, которые проводятся с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с целью выявления мутации соответствующих генов. С 2023 года в РФ ММА включена в программу расширенного неонатального скрининга^[2][4].