Болезнь Хартнупа

БХ была впервые описана Бэроном и соавторами в 1956 году в семье из Англии, где заболевание было выявлено у четырёх братьев и сестёр. Впервые состояние было описано у мальчика из семьи Хартнуп, у которого наблюдались фотосенситивная сыпь, атаксия, тремор рук и нарушения походки. При обследовании других членов семьи у трёх его братьев и сестёр также были обнаружены схожие симптомы, хотя клинические проявления варьировались^[1][2].

Распространенность БХ составляет примерно 1 случай на 15 000 живорожденных. Данные о распространённости заболевания в России отсутствуют^[3].

БХ имеет генетическую этиологию. Ген SLC6A19, расположенный на коротком плече хромосомы 5, кодирует транспортный белок B0AT1, который присутствует на апикальной поверхности клеток тонкого кишечника и почек. Иммуногистохимические исследования показали, что максимальная экспрессия B0AT1 наблюдается в проксимальных извитых канальцах почек и тощей кишке тонкого кишечника. Мутации в гене SLC6A19 ответственны за развитие БХ. Это могут быть миссенс-мутации, которые затрагивают сайты сплайсинга, или быть нонсенс-мутациями^[1].

Активация и транспортировка B0AT1 к клеточной поверхности происходит с участием специфических мембранных белков 1 типа: коллектрина в почках и ангиотензинпревращающего фермента 2 в кишечнике. Эти белки активируют B0AT1 через катаболические реакции и обеспечивают его доставку к апикальной поверхности клеток. Ген ACE2, кодирующий ангиотензинпревращающий фермент 2, и ген CLTRN, кодирующий коллектрин, расположены на X-хромосоме в локусе Xp22.2. Мутации в этих генах приводят к нарушению транспортировки и снижению экспрессии B0AT1 на поверхности клеток, что проявляется клиническими симптомами БХ^[1].

Широкий спектр клинических симптомов БХ объясняется тем, что заболевание может быть вызвано мутациями как в самом транспортном белке B0AT1, так и в его корецепторах — коллектрине и ангиотензинпревращающем ферменте 2^[1].

Основные механизмы патогенеза:

1. Нарушение транспорта аминокислот:
   • B0AT1 является натрий-зависимым транспортёром, который обеспечивает всасывание нейтральных аминокислот в кишечнике и их реабсорбцию в почках;
   • мутации в гене SLC6A19 приводят к снижению экспрессии или функциональности B0AT1, что вызывает накопление аминокислот в просвете кишечника и их потерю с мочой.
2. Дефицит триптофана и ниацина:
   • триптофан, хотя и транспортируется B0AT1 менее эффективно, играет ключевую роль в развитии симптомов БХ;
   • триптофан является предшественником ниацина, который необходим для синтеза никотинамидадениндинуклеотидфосфата. Дефицит триптофана приводит к снижению уровня ниацина, что вызывает симптомы, схожие с пеллагрой (фотосенситивная сыпь, неврологические нарушения).
3. Образование токсичных метаболитов:
   • в кишечнике непоглощенные аминокислоты, особенно триптофан, метаболизируются бактериями с образованием индольных соединений;
   • индол всасывается в кровь и в печени превращается в 3-гидроксииндол, который затем выводится почками. Эти соединения могут оказывать токсическое действие на центральную нервную систему.
4. Компенсаторные механизмы:
   • частичная компенсация дефицита аминокислот может происходить за счёт всасывания пептидов через другие транспортные системы, такие как PEPT1;
   • это объясняет, почему многие пациенты с мутациями в SLC6A19 остаются бессимптомными, а клинические проявления возникают при дополнительных факторах, таких как стресс, инфекции, недостаточное питание или повышенная физическая нагрузка^[4].

Наиболее частыми клиническими признаками БХ являются:

1. Пеллагроподобная сыпь:
   • кожная сыпь, напоминающая пеллагру, является наиболее распространённым симптомом;
   • в некоторых случаях сыпь может появиться уже в возрасте одного года.
2. Неврологические нарушения:
   • у пациентов могут наблюдаться мозжечковая атаксия, поведенческие расстройства и умственная отсталость.
3. Иные симптомы:
   • судороги являются редким проявлением БХ^[5].

Для диагностики БХ используются следующие методы:

1. Определение уровня нейтральных аминокислот и индольных соединений:
   • с помощью хроматографии измеряют концентрацию нейтральных аминокислот (валин, серин, фенилаланин, гистидин, глутамин и др) и индольных соединений в моче и крови.
2. Молекулярная диагностика:
   • проводится поиск мутаций в гене SLC6A19, который кодирует транспортный белок B0AT1;
   • если мутации в гене SLC6A19 не обнаружены, рекомендуется исследовать гены CLTRN и ACE2, которые также влияют на функционирование белка B0AT1^[3]

БХ требует дифференциальной диагностики с другими состояниями со схожей клинической картиной. К ним относятся:

1. Алиментарная пеллагра.
2. Системная красная волчанка.
3. Врождённая пойкилодермия.
4. Карциноидный синдром.
5. Себорейная экзема^[1].

Основная цель лечения БХ— предотвращение клинических эпизодов. Заболевание поддаётся контролю с помощью следующих мер:

1. Высокобелковая диета:
   • пациентам рекомендуется сбалансированное питание с высоким содержанием белка. Эпизоды заболевания чаще возникают у людей с недостаточным питанием.
2. Добавки никотинамида:
   • никотинамид помогает уменьшить кожные высыпания и неврологические симптомы, связанные с дефицитом ниацина.
3. При необходимости назначается соответствующее психиатрическое и неврологическое лечение для устранения нейропсихиатрических симптомов^[1].

Осложнения болезни Хартнупа включают:

1. Тяжёлые нейродегенеративные симптомы:
   • судороги, психозы и делирий.
2. Кожные изменения:
   • гиперпигментация и ксероз в местах высыпаний.
3. Задержка развития:
   • у детей могут наблюдаться задержка развития и низкая успеваемость в школе^[1].

Прогноз заболевания благоприятный. При условии соблюдения диеты и добавления никотинамида симптомы почти полностью исчезают. Болезнь не влияет на продолжительность жизни пациента^[3]