Аргининсукциниловая ацидурия

Заболевание было впервые описано в 1958 году Дж. Д. Алланом, который наблюдал пациента с умственной и физической отсталостью, судорожными приступами, эпизодами потери сознания, гепатомегалией, кожными поражениями, а также сухими и ломкими волосами. Ген ASL, мутации в котором вызывают развитие АА, был картирован в 1989 году^[1].

Выделяют две формы заболевания: неонатальную и позднюю. Первая дебютирует уже в первые недели жизни, вторая — в любом возрасте за пределами периода новорождённости^[1].

АА вызван мутациями в гене ASL. Ген ASL имеет длину 17 554 пар оснований и содержит рамку считывания, кодирующую белок из 464 аминокислот. Структура гена включает 16 кодирующих экзонов. Кодируемый геном ASL белок формирует в цитозоле гомотетрамерную структуру, содержащую четыре идентичных активных центра. Молекулярная масса данного ферментного комплекса составляет 187 килодальтон. Для заболевания характерен аутосомно-рецессивный тип наследования^[2].

Цикл мочевины представляет собой каскад из шести последовательных ферментативных реакций, выполняющих ключевую роль в детоксикации организма путём преобразования азота в мочевину. Дефицит любого фермента этого цикла нарушает его работу и приводит к накоплению аммиака в крови. Одним из ключевых ферментов является аргининосукцинатлиаза — цитозольный фермент, катализирующий четвёртую реакцию цикла: расщепление аргининосукциновой кислоты на аргинин и фумарат. При недостаточности аргининосукцинатлиаза происходит накопление аргининосукциновой кислоты в тканях и её экскреция с мочой, что формирует клиническую картину заболевания^[2].

Помимо участия в цикле мочевины, фермент играет важную роль в цитруллин-NO цикле, обеспечивая синтез оксида азота через NO-синтазу. Дефицит этого фермента не только вызывает накопление токсичных метаболитов, но и нарушает синтез аргинина — многофункциональной аминокислоты, выступающей предшественником для образования мочевины, орнитина, оксида азота, полиаминов, пролина, глутамата, креатина и агматина^[2].

Аргининосукцинатлиаза локализуется в цитозоле и экспрессируется в различных тканях, включая фибробласты кожи, почки, тонкий кишечник, головной мозг (нейроны и астроглию) и эритроциты. Наибольшая концентрация фермента наблюдается в перипортальных гепатоцитах печени — единственных клетках, обладающих полным набором ферментов цикла мочевины^[2].

Заболевание является редким: распространённость АА составляет 1 случай на 70 000—218 000 человек. АА традиционно является распространённым нарушением цикла мочевины после дефицита орнитинтранскарбамилазы, составляя примерно 16 % всех случаев данной группы заболеваний^[1][3].

Клинические проявления АА отличаются значительным разнообразием. Выделяют неонатальную и позднюю^[2]:

• тяжёлая неонатальная форма характеризуется развитием гипераммониемии в первые несколько дней после рождения. Новорождённые первоначально выглядят здоровыми, однако в течение последующих дней у них появляются рвота, вялость, общее недомогание и отказ от кормления. К ранним диагностическим признакам относятся тахипноэ, гепатомегалия и ломкость волос (трихорексис). При отсутствии своевременной диагностики и лечения состояние прогрессирует до судорог, комы и летального исхода;
• в отличие от неонатальной, поздняя форма заболевания проявляется более вариабельно: от эпизодических случаев гипераммониемии, провоцируемых острыми инфекциями, стрессом или нарушением диеты и медикаментозной терапии, до стойких когнитивных нарушений, поведенческих аномалий и трудностей в обучении.

Печёночные нарушения наблюдаются у 50 % пациентов и особенно часты при ранней манифестации заболевания. Гепатомегалия и печёночная недостаточность с умеренным хроническим нарушением синтетической функции печени являются характерными проявлениями. В ряде случаев развиваются фиброз и цирроз, которые могут иметь фатальные последствия. Описаны случаи гепатоцеллюлярной карциномы, в том числе в педиатрической практике^[3].

Высокая частота неврологических симптомов (более 90 %) наблюдается как при неонатальной, так и при поздней формах заболевания. Нейрокогнитивный дефицит охватывает широкий спектр нарушений — от пограничных показателей IQ до тяжёлой умственной отсталости. Поражаются различные аспекты нейроразвития: грубая и тонкая моторика, речевое развитие, способность к обучению и память. Нарушения развития обычно диагностируются около 24-месячного возраста. Эпилепсия, наблюдаемая у 40 % пациентов, проявляется тонико-клоническими, клоническими или миоклоническими приступами. Также регистрируются генерализованная мышечная слабость и мозжечковые симптомы (атаксия, тремор, дистония и дисфагия). Поведенческие нарушения включают гиперактивность, аутоагрессию с самоповреждениями, расстройства аутистического спектра, а также психиатрические проявления в виде паранойи, психозов или шизофрении^[3].

Поражение сердечно-сосудистой системы при АА включает артериальную гипертензию, которая наблюдается как при неонатальной, так и при поздней формах заболевания. Также регистрируются нарушения сердечного ритма (атриовентрикулярная блокада, вызванная повышением вагусного тонуса, и трепетание предсердий)^[3].

Желудочно-кишечные симптомы, такие как отвращение к белковой пище, снижение аппетита и рецидивирующая рвота, являются частыми проявлениями нарушений цикла мочевины. Также описаны случаи профузной диареи с неспецифическим воспалением слизистых оболочек желудка и кишечника, а также хронического панкреатита^[3].

У пациентов наблюдаются характерные признаки поражения волос и кожи: дети часто имеют ломкие, сухие и короткие волосы. Также отмечаются тяжёлые дерматиты в области лица и гениталий. Повышенная частота развития кариеса может быть связана со снижением иммунитета^[3].

Биохимический анализ крови: характерна гипераммониемия, повышение концентрации цитруллина и аргининосукцината, повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы и снижение концентрации аргинина^[4].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене ASL методом секвенирования^[1].

Магнитно-резонансная томография головного мозга может выявлять глобальную атрофию, двустороннюю микрокистозную перивентрикулярную лейкомаляцию, повышение интенсивности сигнала от базальных ганглиев на Т2-взвешенных изображениях, изменения белого вещества, очаговые инфаркты и гетеротопии. Атрофия и изменения белого вещества могут наблюдаться даже при нормальном уровне аммиака^[3].

Магнитно-резонансная спектроскопия демонстрирует противоречивые результаты: в одних случаях отмечается увеличение содержания гуанидиноацетата и креатина как в белом, так и в сером веществе мозга, в других — их снижение^[3].

Ультразвуковое исследование печени: характерна гепатомегалия и повышенная эхогенность печени^[3].

Электрокардиография: возможны явления атриовентрикулярной блокады и трепетания предсердий^[3].

Пренатальная диагностика проводится с помощью биопсии ворсин хориона с последующим молекулярно-генетическим анализом^[1].

Дифференциальная диагностика АА проводится со следующими заболеваниями^[4]:

• цитруллинемия 1-го типа;
• дефицит цитрина;
• дефицит пируваткарбоксилазы;
• дефицит дигидролипоамиддегидрогеназы;
• дефицит орнитинтранскарбамилазы.

Для АА характерен ряд осложнений^[4]:

• острая гипераммониемия и связанные с ней осложнения (синдром дефицита внимания и гиперактивности, интеллектуальные нарушения и нарушения развития, трудности в обучении, судороги, отклонения в моторной функции и координации);
• поражение печени (гепатомегалия, гепатит, стеатоз, фиброз и цирроз, развитие гепатоцеллюлярного рака);
• системная артериальная гипертензия.

Диетотерапия составляет основу лечения АА и направлена на профилактику отдалённых осложнений. Белковую нагрузку начинают с 25 % от физиологической потребности с последующим постепенным увеличением в течение нескольких дней. После подтверждения диагноза назначаются специализированные смеси на основе незаменимых аминокислот, за исключением тех, метаболизм которых зависит от фермента аргининосукцинатлиазы. Добавки аргинина применяются для коррекции его дефицита и усиления выведения азота через цикл мочевины в форме аргининосукцината^[2].

Препаратами первой линии медикаментозной терапии являются бензоат натрия и фенилбутират, которые стимулируют экскрецию азота соответственно в виде гиппуровой кислоты и фенилацетилглутамина. Данные средства применяются при лёгкой форме болезни^[2].

При быстром прогрессировании симптомов и тяжёлой гипераммониемии показано немедленное применение экстракорпоральных методов детоксикации^[2].

Трансплантация печени при АА рассматривается как метод снижения риска гипераммониемии, однако её эффективность имеет определённые ограничения. Хотя процедура нормализует процесс мочеобразования, стабилизирует уровень аммиака в крови и позволяет отменить диетические ограничения и терапию азот-связывающими препаратами, ключевой проблемой остаётся персистенция метаболических нарушений в центральной нервной системе. Основными показаниями к трансплантации остаются тяжёлые рецидивирующие эпизоды гипераммониемии, не поддающиеся консервативной терапии, и прогрессирующее печёночное повреждение с риском развития печёночной недостаточности. Однако трансплантация печени новорождённым или маленьким детям (в возрасте до 1 года) по-прежнему остаётся технически сложной задачей и сопровождается высокими рисками^[2][3].

Генная терапия при АА находится на этапе исследования: коррекция нарушений цикла мочевины была успешно достигнута на мышиной модели AslNeo/Neo с помощью аденовирусных и адено-ассоциированных вирусных векторов серотипа 8, содержащих трансген ASL мыши или человека. Исследования продемонстрировали повышение выживаемости, нормализацию концентрации аммиака в крови и улучшение двигательных функций. Положительный эффект сохранялся до одного года после однократного системного введения генной терапии^[3].

Своевременная диагностика и адекватная терапия существенно улучшают прогноз при АА. Однако отдалённые осложнения в виде нейрокогнитивных нарушений, поражения печени и артериальной гипертензии продолжают негативно влиять на продолжительность и качество жизни пациентов. При отсутствии своевременного лечения заболевание прогрессирует до летаргии, комы и летального исхода^[1].

Лабораторный контроль при АА (биохимический анализ крови, коагулограмма) проводится каждые 6—12 месяцев или по показаниям. Каждые 1—2 года рекомендуется проводить ультразвуковое исследование печени и для выявления фиброза. Измерение артериального давления осуществляется при каждом визите^[4].

Ежегодно необходимо проводить оценку психомоторного развития, когнитивных потребностей и поведенческих особенностей. При каждом визите следует оценивать наличие судорожных приступов, нарушений моторной функции и проблем с координацией^[4].

Не разработана.