АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
2219276 статей на русском языкеО РУВИКИ

Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы

Экспертиза РАН

Logo-ran.pngLogo-ran-black.png
Проводится экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Times2.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проводится экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы (дефицит HMGCL, дефицит ГМГ-КоА-лиазы или гидроксиметилглутаровая ацидурия, ГМГА) — это редкое аутосомно-рецессивное врождённое нарушение выработки кетоновых тел и распада лейцина, вызванным мутациями гена HMGCL. HMGCL, расположенный на коротком плече хромосомы 1p36.11, кодирует ГМГ-КоА-лиазу, которая участвует в метаболизме пищевых белков путём превращения ГМГ-КоА в ацетил-КоА и ацетоацетат[1][2].

Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы проявляется по-разному, от тяжёлых неонатальных проявлений до ограниченных симптомов у взрослых. Симптомы включают частую рвоту, судороги и снижение концентрации внимания. Лабораторные результаты выявляют повышение активности трансаминаз в плазме/сыворотке крови, гипераммониемию, ацидоз, гипогликемию и увеличение анионного дефицита[1].

Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы может быть выявлен во время скрининга новорождённых с помощью тандемной масс-спектрометрии и подтверждён тестированием активности фермента в лимфоцитах, иммортализованных лимфобластоидных клетках или фибробластах, а также исследованиями мутации гена HMGCL[1].

Контролируемых исследований по лечению дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы не проводилось, что затрудняет определение потребности в определённой диете или добавках карнитина. Основная терапия заключается в том, чтобы избегать голодания, а приём добавок L-карнитинапотенциально способствует детоксикации и предотвращает вторичную недостаточность[2].

Общие сведения
Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы
МКБ-11 5C52.02
МКБ-10 E71.1
МКБ-10-КМ E71.1
OMIM 246450
DiseasesDB 29826
MeSH C538324

История

О дефиците 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы впервые сообщили в 1976 году, а ген был обнаружен и клонирован в 1993 году. Первый случай, описанный в литературе, был опубликован в Западной Австралии в 1976 году, с обычными признаками гипогликемии и ацидоза[3][4].

Этиология

Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы является результатом мутаций в гене HMGCL[1]. HMGCL находится на коротком плече хромосомы 1p36.11 и кодирует фермент 3-гидроксиметил-3-метилглутарил-кофермент А-лиазу (HMG-CoA-лиаза)[5][6]. Этот митохондриальный фермент участвует в метаболизме пищевых белков, превращая ГМГ-КоА в ацетил-КоА и ацетоацетат, что является последней стадией расщепления лейцина и жира для получения энергии. В результате организм не в состоянии вырабатывать кетоновые тела, которые необходимы для выработки энергии во время голодания[7][8]. Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы передаётся по наследству как аутосомно-рецессивный признак[2].

Патогенез

Патофизиология дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы, как и многих других врождённых нарушений обмена веществ, может быть объяснена накоплением потенциально вредных метаболитов (лейцина) и недостатком продуктов (кетоновых тел)[9]. Гипогликемия серьёзно ухудшает контррегуляторную компенсацию, поскольку она влияет на катаболизм лейцина, а также на окисление жиров, что приводит к вторичной метаболической дисфункции[10][11][12] . Уровни метаболитов в пути окисления лейцина могут быть значительно повышены, включая 3-MGL и 3-HIVA. Кроме того, у пациентов с помощью МРТ-спектроскопии были обнаружены 3-HIVA и 3-HMG, что позволяет предположить, что эти проксимальные метаболиты могут играть роль в патогенезе. Истощение запасов кофермента А, используемого для других целей, также может быть результатом накопления ацетил-КоА в митохондриях[13][14]. Взаимосвязь между накоплением 3-MGC как показателем нарушения работы митохондрий и окислением лейцина с точки зрения симптоматики до сих пор неизвестна[9].

Эпидемиология

Частота дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы составляет менее 1/100 000 рождений[15].

Диагностика

Лабораторные исследования

Поскольку уровень 3-гидрокси-изовалерилкарнитина (C5-OH) при этом заболевании обычно повышен, дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы может быть выявлен во время скрининга новорождённых с помощью тандемной масс-спектрометрии. Тестирование активности ферментов в лимфоцитах, иммортализованных лимфобластоидных клетках или фибробластах, а также исследования мутаций в гене HMGCL могут подтвердить диагноз дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы. Типичные лабораторные результаты включают повышение активности трансаминаз в плазме/сыворотке крови, гипераммониемию, ацидоз, гипогликемию и увеличение анионного дефицита[1][16].

Клиническая картина

Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы может проявляться различными клиническими признаками: от тяжёлого неонатального развития с потенциально фатальными последствиями до развития у взрослых. Клинические признаки дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы проявляются либо на ранней неонатальной стадии, либо позже, на первом году жизни[16]. Как правило, у пациентов наблюдаются неспецифические симптомы, такие как частая рвота, судороги и снижение концентрации внимания[1].

Лечение

Как и в случае с другими редкими наследственными заболеваниями обмена веществ, контролируемых исследований по лечению дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы не проводилось. Следовательно, невозможно сделать какие-либо выводы о том, требуется ли та или иная диета или добавки с карнитином. Клинические отчёты и патобиохимические исследования свидетельствуют о том, что основой терапии является отказ от голодания. Добавки с L-карнитином могут обладать детоксицирующими свойствами, предотвращать внутриклеточную потерю свободного кофермента А и вторичную недостаточность L-карнитина[17].

Во время острых метаболических кризов пациентам необходимо внутривенное введение 10% раствора глюкозы и поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия включает диету с ограничением белка/лейцина, включающую смесь аминокислот без лейцина, ограничение потребления жиров и регулярное питание (каждые 3–6 часов). Часто назначают добавки карнитина[18].

Прогноз

Общий уровень смертности от дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы составляет 16 %[1].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Grünert, Sarah Catharina; Schlatter, Sonja Marina; Schmitt, Robert Niklas; Gemperle-Britschgi, Corinne; Mrázová, Lenka; Balcı, Mehmet Cihan; Bischof, Felix; Çoker, Mahmut; Das, Anibh M.; Demirkol, Mübeccel; de Vries, Maaike; Gökçay, Gülden; Häberle, Johannes; Uçar, Sema Kalkan; Lotz-Havla, Amelie Sophia; Lücke, Thomas; Roland, Dominique; Rutsch, Frank; Santer, René; Schlune, Andrea; Staufner, Christian; Schwab, Karl Otfried; Mitchell, Grant A.; Sass, Jörn Oliver (2017). “3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A lyase deficiency: Clinical presentation and outcome in a series of 37 patients”. Molecular Genetics and Metabolism. Elsevier BV. 121 (3): 206—215. DOI:10.1016/j.ymgme.2017.05.014. ISSN 1096-7192. PMID 28583327.
  2. ↑ 1 2 3 Gibson, K. M.; Breuer, J.; Nyhan, W. L. (1988). “3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A lyase deficiency: review of 18 reported patients”. European Journal of Pediatrics. 148 (3): 180—186. DOI:10.1007/BF00441397. ISSN 0340-6199. PMID 3063529.
  3. ↑ “Patient with Defect in Leucine Metabolism”. New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society. 294 (18): 1013. 1976-04-29. DOI:10.1056/nejm197604292941823. ISSN 0028-4793.
  4. ↑ Mitchell, G. A.; Robert, M. F.; Hruz, P. W.; Wang, S.; Fontaine, G.; Behnke, C. E.; Mende-Mueller, L. M.; Schappert, K.; Lee, C.; Gibson, K. M.; Miziorko, H. M. (1993-02-25). “3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A lyase (HL). Cloning of human and chicken liver HL cDNAs and characterization of a mutation causing human HL deficiency”. The Journal of Biological Chemistry. 268 (6): 4376—4381. DOI:10.1016/S0021-9258(18)53620-6. ISSN 0021-9258. PMID 8440722.
  5. ↑ Pié, Juan; López-Viñas, Eduardo; Puisac, Beatriz; Menao, Sebastián; Pié, Angeles; Casale, Cesar; Ramos, Feliciano J.; Hegardt, Fausto G.; Gómez-Puertas, Paulino; Casals, Núria (2007). “Molecular genetics of HMG-CoA lyase deficiency”. Molecular Genetics and Metabolism. Elsevier BV. 92 (3): 198—209. DOI:10.1016/j.ymgme.2007.06.020. ISSN 1096-7192.
  6. ↑ Menao, Sebastián; López-Viñas, Eduardo; Mir, Cecilia; Puisac, Beatriz; Gratacós, Esther; Arnedo, María; Carrasco, Patricia; Moreno, Susana; Ramos, Mónica; Gil, María Concepción; Pié, Ángeles; Ribes, Antonia; Pérez-Cerda, Celia; Ugarte, Magdalena; Clayton, Peter T.; Korman, Stanley H.; Serra, Dolors; Asins, Guillermina; Ramos, Feliciano J.; Gómez-Puertas, Paulino; Hegardt, Fausto G.; Casals, Nuria; Pié, Juan (2009-01-28). “Ten novelHMGCLmutations in 24 patients of different origin with 3-hydroxy-3-methyl-glutaric aciduria”. Human Mutation. Hindawi Limited. 30 (3): E520—E529. DOI:10.1002/humu.20966. ISSN 1059-7794. PMID 19177531.
  7. ↑ Puisac, Beatriz; Arnedo, María; Casale, Cesar H.; Ribate, María Pilar; Castiella, Tomás; Ramos, Feliciano J.; Ribes, Antonia; Pérez-Cerdá, Celia; Casals, Nuria; Hegardt, Fausto G.; Pié, Juan (2010-06-08). “Differential HMG-CoA lyase expression in human tissues provides clues about 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria”. Journal of Inherited Metabolic Disease. Wiley. 33 (4): 405—410. DOI:10.1007/s10545-010-9097-3. ISSN 0141-8955. PMC 2903694. PMID 20532825.
  8. ↑ Václavík, Jan; Mádrová, Lucie; Kouřil, Štěpán; de Sousa, Julie; Brumarová, Radana; Janečková, Hana; Jáčová, Jaroslava; Friedecký, David; Knapková, Mária; Kluijtmans, Leo A. J.; Grünert, Sarah C.; Vaz, Frédéric M.; Janzen, Nils; Wanders, Ronald J. A.; Wevers, Ron A.; Adam, Tomáš (2020). “A newborn screening approach to diagnose 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency”. JIMD Reports. 54 (1): 79—86. DOI:10.1002/jmd2.12118. ISSN 2192-8312. PMC 7358667. PMID 32685354.
  9. ↑ 1 2 Thompson, Susan; Hertzog, Ashley; Selvanathan, Arthavan; Batten, Kiera; Lewis, Katherine; Nisbet, Janelle; Mitchell, Ashleigh; Dalkeith, Troy; Billmore, Kate; Moore, Francesca; Tolun, Adviye Ayper; Devanapalli, Beena; Bratkovic, Drago; Hilditch, Cathie; Rahman, Yusof; Tchan, Michel; Bhattacharya, Kaustuv (2023-01-19). “Treatment of HMG-CoA Lyase Deficiency—Longitudinal Data on Clinical and Nutritional Management of 10 Australian Cases”. Nutrients. MDPI AG. 15 (3): 531. DOI:10.3390/nu15030531. ISSN 2072-6643. PMC 9920477. PMID 36771238.
  10. ↑ Wortmann, Saskia B.; Kluijtmans, Leo A.; Engelke, Udo F. H.; Wevers, Ron A.; Morava, Eva (2010-09-30). “The 3-methylglutaconic acidurias: what's new?”. Journal of Inherited Metabolic Disease. Wiley. 35 (1): 13—22. DOI:10.1007/s10545-010-9210-7. ISSN 0141-8955. PMC 3249181. PMID 20882351.
  11. ↑ Morris, A. A. M. (2004-08-13). “Cerebral ketone body metabolism”. Journal of Inherited Metabolic Disease. Wiley. 28 (2): 109—121. DOI:10.1007/s10545-005-5518-0. ISSN 0141-8955.
  12. ↑ Jones, Dylan E.; Perez, Leanne; Ryan, Robert O. (2020). “3-Methylglutaric acid in energy metabolism”. Clinica Chimica Acta. Elsevier BV. 502: 233—239. DOI:10.1016/j.cca.2019.11.006. ISSN 0009-8981. PMC 6994337. PMID 31730811.
  13. ↑ Roland, Dominique; Jissendi-Tchofo, Patrice; Briand, Gilbert; Vamecq, Joseph; Fontaine, Monique; Ultré, Vincent; Acquaviva-Bourdain, Cécile; Mention, Karine; Dobbelaere, Dries (2017). “Coupled brain and urine spectroscopy — in vivo metabolomic characterization of HMG-CoA lyase deficiency in 5 patients”. Molecular Genetics and Metabolism. Elsevier BV. 121 (2): 111—118. DOI:10.1016/j.ymgme.2017.03.006. ISSN 1096-7192. PMID 28396157.
  14. ↑ Mitchell, Grant A; Gauthier, Nicolas; Lesimple, Alain; Wang, Shu Pei; Mamer, Orval; Qureshi, Ijaz (2008). “Hereditary and acquired diseases of acyl-coenzyme A metabolism”. Molecular Genetics and Metabolism. Elsevier BV. 94 (1): 4—15. DOI:10.1016/j.ymgme.2007.12.005. ISSN 1096-7192. PMID 18337138.
  15. ↑ Santarelli, Francesca; Cassanello, Michela; Enea, Ausilia; Poma, Francesca; D'Onofrio, Valentina; Guala, Giovanna; Garrone, Giangiacomo; Puccinelli, Paola; Caruso, Ubaldo; Porta, Francesco; Spada, Marco (2013). “A neonatal case of 3-hydroxy-3-methylglutaric-coenzyme A lyase deficiency”. Italian Journal of Pediatrics. Springer Science and Business Media LLC. 39 (1): 33. DOI:10.1186/1824-7288-39-33. ISSN 1824-7288. PMC 3685558. PMID 23705938.
  16. ↑ 1 2 Alfadhel, Majid; Abadel, Basma; Almaghthawi, Hind; Umair, Muhammad; Rahbeeni, Zuhair; Faqeih, Eissa; Almannai, Mohammed; Alasmari, Ali; Saleh, Mohammed; Eyaid, Wafaa; Alfares, Ahmed; Al Mutairi, Fuad (2022-05-13). “HMG-CoA Lyase Deficiency: A Retrospective Study of 62 Saudi Patients”. Frontiers in Genetics. 13. DOI:10.3389/fgene.2022.880464. ISSN 1664-8021. PMC 9136170. PMID 35646072.
  17. ↑ Grünert, Sarah C.; Sass, Jörn Oliver (2020-02-14). “3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A lyase deficiency: one disease — many faces”. Orphanet Journal of Rare Diseases. Springer Science and Business Media LLC. 15 (1): 48. DOI:10.1186/s13023-020-1319-7. ISSN 1750-1172. PMC 7023732. PMID 32059735.
  18. ↑ Orphanet: 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria (англ.). www.orpha.net. Дата обращения: 31 июля 2025.

Дополнительно по теме

Категории