Пропионовая ацидемия
Пропио́новая ацидеми́я (пропио́новая ацидури́я) — это органическая ацидемия, вызванная мутациями в генах PCCA и PCCB.[1] Расстройство проявляется в раннем неонатальном периоде плохим питанием, рвотой, вялостью и отсутствием мышечного тонуса, без лечения смерть может наступить быстро, из-за вторичной гипераммонемии, кетоацидоза, или повреждения головного мозга. Особая разновидность пропионовой ацидемии может проявиться в более позднем возрасте в виде кардиопатии без кетоацидоза.[2] В некоторых странах, пропионовая ацидемия включена в неонатальный скрининг, что позволяет определять больных до наступления симптомов и ускорять постановку правильного диагноза. Биохимически заболевание можно подтвердить наличием метилмалоновой кислоты в крови или моче и повышенным пропионилкарнитином в плазме крови.[1]
История
Пропионовая ацидемия была впервые описана в 1957 году американским врачом Б. Чайлдсом. Он обратил внимание, что состояние пациента — младенца с задержкой умственного развития — ухудшается после употребления пищи, богатой аминокислотами лейцином, изолейцином, валином, метионином и треонином. В 1969 году учёные из госпиталя Джонса Хопкинса, исследуя фибробласты сестры ребёнка, выявили, что заболевание связано с нарушением карбоксилирования пропионовой кислоты. В 1974 году И. Брандт и его коллеги показали, что при соблюдении низкобелковой диеты рост и интеллект пациентов не отличаются от таковых у здоровых детей[3].
В 1990 и 1986 годах были идентифицированы гены PCCA и PCCB соответственно, мутации в которых лежат в основе развития пропионовой ацидемии[4][5].
Классификация
Этиология
Пропионовая ацидемия относится к группе наследственных нарушений обмена органических кислот и вызывается дефицитом фермента пропионил-КоА-карбоксилазы, участвующего в катаболизме аминокислот изолейцина, валина, треонина и метионина, а также жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина[7].
Фермент пропионил-КоА-карбоксилаза состоит из двух субъединиц — α и β, кодируемых генами PCCA и PCCB соответственно[7].
- Ген PCCA, кодирующий α-субъединицу, локализован на длинном плече хромосомы 13 (13q32).
- Ген PCCB, кодирующий β-субъединицу, расположен на длинном плече хромосомы 3 (3q21-q22).
Дефекты в этих генах приводят к снижению или полной утрате активности пропионил-КоА-карбоксилазы в митохондриях клеток печени, почек, сердца, фибробластов и лейкоцитов[6].
Начало заболевания в детском возрасте может быть связано со следующими факторами[7]:
- употребление большого количества белковой пищи
- длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона,
- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;
- физическая или психоэмоциональная нагрузка.
Патогенез
Патогенез пропионовой ацидемии связан с блокирование превращения пропионил-КоА в метилмалонил-КоА, что нарушает нормальный катаболизм аминокислот и жирных кислот с нечётным числом углеродов. В результате происходит накопление в организме пропионовой кислоты и её производных — метил-лимонной кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты, метилцитрата, пропионилглицина, тиглилглицина и других метаболитов[6][7].
Предшественниками пропионатов в организме служат[7]:
- аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (около 50 % общего количества пропионатов);
- жирные кислоты с нечётным числом атомов углерода и холестерин (25 %);
- продукты жизнедеятельности кишечной микрофлоры (оставшаяся часть).
Избыточное накопление этих соединений вызывает тяжёлый метаболический кетоацидоз, сопровождающийся вторичной гипераммониемией, гипогликемией, гиперглицинемией и вторичным дефицитом карнитина вследствие повышенной экскреции пропионилкарнитина с мочой. Токсическое действие пропионовой и связанных с ней кислот приводит к жировой дегенерации печени, кардиомиопатии, угнетению костно-мозгового кроветворения, а также дегенеративным изменениям головного мозга (атрофия коры и базальных ганглиев)[6][7].
Эпидемиология
Пропионовая ацидемия встречается в различных популяциях. Частота среди новорождённых в Европе и Северной Америке составляет приблизительно 1:300 000. В Азиатско-Тихоокеанском регионе частота оценивается в 1 случай на 345 000 новорождённых, с наиболее высоким показателем в Южной Корее — по опубликованным данным на 2005 год зафиксировано 4 случая на 79 179 (~ 1:20 000) новорождённых в рамках неонатального скрининга. В части стран Ближнего Востока и Северной Африки частота составляет приблизительно 1:24 000 новорождённых. Самый высокий показатель частоты пропионовой ацидемии зафиксирован в Саудовской Аравии — 1:12 000, что может быть связано с распространённостью близкородственных браков. В Российской Федерации данные о частоте заболевания отсутствуют[7].
Пропионовая ацидемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются носителями патологических мутаций, вероятность рождения больного ребёнка составляет 25 %[3]. Заболевание чаще проявляется в неонатальном периоде или раннем младенчестве. Среди пациентов отмечается небольшое преобладание женщин с соотношением 1,4:1[8].
Диагностика
Клиническая картина
Тяжёлая неонатальная форма манифестирует в первые дни или на первой неделе жизни. Для неё характерно острое начало и кризовое течение. Клинические симптомы включают[7]:
- отказ от еды, рвоту, обезвоживание, потерю веса;
- диффузную мышечную гипотонию;
- гипотермию;
- вялость, сонливость, угнетение сознания вплоть до летаргии и комы;
- судороги и дыхательные нарушения.
Без своевременного лечения заболевание часто приводит к летальному исходу — смертность в период неонатального метаболического криза может достигать 40 %[7].
Младенческая (поздняя) форма обычно проявляется в младенчестве или раннем детстве. Для неё характерны рецидивирующие метаболические кризы, возникающие на фоне провоцирующих факторов[7].
Клинические проявления включают[7]:
- вялость, раздражительность, отказ от еды, рвоту;
- гипотонию, атаксию, эпизоды нарушения сознания вплоть до комы.
У большинства больных наблюдаются задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость, экстрапирамидная симптоматика (хорея, тремор, тики, баллизм и др.), возможны инсультоподобные эпизоды, связанные с поражением базальных ганглиев. У 50 % детей развивается судорожный синдром: тонико-клонические судороги, абсансы, миоклонии. У 20—30 % пациентов наблюдается дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения ритма сердца — удлинение интервала QT. Также могут наблюдаться острый панкреатит, атрофия зрительных нервов, эритематозный дерматит[7].
У пациентов старшего возраста развивается микроцефалия, умственная отсталость, симптоматическая эпилепсия, резистентная к проводимой фармакотерапии, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний[7].
При тяжёлом или рецидивирующем течении заболевание может приводить к дегенерации и атрофии головного мозга, жировой дистрофии печени, поражению почек, угнетению кроветворения, а также к формированию стойких неврологических и когнитивных нарушений[7].
Лабораторные исследования
- Биохимический анализ крови — проводится для выявления признаков метаболического ацидоза, гиперкетонемии, гипераммониемии, гипогликемии и электролитных нарушений, характерных для метаболического криза при пропионовой ацидемии[7].
- Исследование концентрации аминокислот и ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии — применяется для биохимического подтверждения диагноза и дифференциальной диагностики с другими органическими ацидуриями. При пропионовой ацидемии выявляется повышение концентрации пропионилкарнитина (C3), снижение концентрации свободного карнитина (C0) и повышение соотношения C3/C0 и C3/C2. Возможно умеренное повышение концентрации глицина при нормальных значениях изолейцина, валина, метионина и треонина[7].
- Анализ органических кислот мочи — проводится для обнаружения характерных метаболитов. Для пропионовой ацидемии типично повышение уровня 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот, тиглилглицина и других производных пропионовой кислоты[7].
- Клинический анализ крови — применяется для выявления анемии, нейтропении, тромбоцитопении или панцитопении, которые могут возникать при декомпенсации заболевания[7].
- Определение кислотно-основного состояния (pH крови) и кетоновых тел в моче — проводится для контроля метаболического статуса и своевременной коррекции терапии при кризе. Лабораторными признаками декомпенсации являются снижение pH крови, дефицит оснований, уменьшение концентрации свободного карнитина и повышение экскреции органических кислот[7].
- Ферментная диагностика — в отдельных случаях проводится определение активности пропионил-КоА-карбоксилазы в фибробластах кожи или лимфоцитах периферической крови[7].
- Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в генах PCCA и PCCB[7].
Инструментальные исследования
- Компьютерная томография головного мозга — позволяет выявить кортикальную атрофию, расширение желудочков, снижение плотности ткани мозга[6]
- Магнитно-резонансная томография головного мозга — используется для оценки степени поражения центральной нервной системы. Выявляется задержка миелинизации, повышение сигнала в области базальных ганглиев на T2-взвешенных изображениях, атрофия коры и подкорковых структур[6][7].
- Электроэнцефалография — проводится при наличии судорожного синдрома для диагностики эпилептической активности и контроля эффективности терапии[7].
- Электрокардиография и эхокардиография — проводятся для выявления кардиомиопатии и нарушений ритма сердца[7].
- Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек — используется для диагностики панкреатита, жировой дистрофии печени, поражения почек и оценки состояния внутренних органов[7].
- Компьютерная или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, магнитно-резонансная холангиопанкреатография — применяются при подозрении на поражение поджелудочной железы или гепатобилиарной системы[7].
- Офтальмологическое обследование — проводится для оценки состояния зрительного нерва и своевременного выявления атрофии зрительных нервов[7].
- Аудиологическое исследование — выполняется при подозрении на снижение слуха[7].
Дифференциальная диагностика
Состояния, от которых необходимо дифференцировать:
- сепсис новорождённых,
- другие органические ацидурии,
- стеноз привратника,
- непереносимость коровьего молока,
- целиакия,
- иммунодефицит[9],
- синдром Элерса — Данло,
- синдром Марфана,
- митохондриальные цитопатии,
- открытое овальное окно,
- серповидноклеточная анемия,
- тромбоцитопения,
- асептический менингит,
- тромбоз базилярной артерии,
- кардиоэмболический инсульт,
- нарушения углеводного обмена,
- болезнь Фабри,
- синдром MELAS[8].
Осложнения
Включают:
- панкреатит,
- кардиомиопатию,
- инсультоподобные эпизоды,
- почечную недостаточность,
- острый панкреатит,
- атрофию зрительных нервов,
- эритематозный дерматит[7],
- умственную отсталость,
- аутизм[10],
- удлинение интервала QT[11].
Лечение
Основные принципы терапии пропионовой ацидемии направлены на предотвращение метаболических кризов, снижение образования пропионатов и предупреждение токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов, при сохранении нормального роста и питания пациента[7].
Консервативное лечение
Диетотерапия является основным методом лечения пропионовой ацидемии. Она направлена на ограничение поступления аминокислот, образующих пропионовую кислоту — метионина, треонина, валина и изолейцина. Используются низкобелковые диеты с применением специализированных смесей аминокислот, не содержащих указанных аминокислот, при обязательном обеспечении потребности в энергии и других нутриентах. Диета подбирается индивидуально, с учётом возраста, формы и тяжести заболевания, под контролем врача-генетика и диетолога[7].
Основные принципы[7]:
- ограничение белка натуральных продуктов до минимально необходимого уровня;
- компенсация белка с помощью специализированных смесей без метионина, треонина, валина и изолейцина;
- обеспечение адекватной калорийности за счёт углеводов для предотвращения катаболизма;
- ограничение жиров до 50-60 % возрастной нормы, преимущественно за счёт растительных масел;
- достаточный питьевой режим и дробное питание без длительных перерывов, особенно у детей.
Медикаментозная терапия направлена на выведение токсичных метаболитов и поддержание энергетического обмена. Применяются[7]:
- L-карнитин — для выведения пропионовой кислоты и коррекции дефицита карнитина;
- биотин — пробное лечение для определения чувствительности, в случае положительного эффекта — длительное применение;
- глицин — для связывания пропионата и снижения токсичности метаболитов;
- антибактериальная терапия (например, метронидазол, амоксициллин, ко-тримоксазол) — для подавления кишечной микрофлоры, продуцирующей пропионаты;
- витамины и микроэлементы (витамины группы B, фолиевая кислота, цинк, селен, витамин D) — для коррекции нутритивного статуса;
- противоэпилептические препараты и иная симптоматическая терапия — при соответствующих показаниях.
При угрозе или развитии метаболического криза лечение проводится неотложно. Основные задачи — прекращение поступления и образования токсичных органических кислот, поддержание энергетического баланса и коррекция метаболических нарушений. Основные мероприятия[7]:
- временное исключение натурального белка (на 24—48 ч) с переходом на смеси аминокислот без метионина, треонина, валина и изолейцина;
- введение глюкозо-солевых и декстрозных растворов внутривенно для поддержания энергетического обмена;
- коррекция ацидоза щелочными растворами (натрия гидрокарбонат и др.);
- при гипераммониемии — назначение натрия бензоата или других аммонийсвязывающих средств;
- при необходимости — проведение гемодиализа или перитонеального диализа для удаления токсических метаболитов.
После стабилизации состояния натуральный белок вводится постепенно, под контролем лабораторных показателей[7].
Хирургическое лечение
При прогрессирующем поражении печени и частых метаболических кризах может рассматриваться трансплантация печени, которая способствует снижению частоты декомпенсаций и улучшению обменных показателей. По показаниям возможно установка гастростомы или назогастрального зонда для обеспечения адекватного питания при выраженных нарушениях глотания или рвоте[7].
Прогноз
Диспансерное наблюдение
Наблюдение пациентов осуществляется мультидисциплинарной командой: педиатр/терапевт, невролог, диетолог и генетик обязательны, по показаниям подключаются травматолог-ортопед, эндокринолог, кардиолог, офтальмолог, сурдолог-оториноларинголог, стоматолог, гастроэнтеролог, аллерголог-иммунолог, гематолог, нефролог, детский хирург, психиатр, психолог, реабилитолог, логопед-дефектолог. Цель — своевременная коррекция терапии, контроль осложнений и обеспечение соблюдения диетотерапии. Биохимический анализ крови — не реже 1 раза в год (определение активности липазы, панкреатической амилазы — не реже 1 раза в 6 месяцев). Клинический анализ крови — не реже 1 раза в год. Определение концентрации свободного карнитина, аминокислот, органических кислот мочи — каждые 3—6 месяцев в стабильном состоянии; в период инфекционных заболеваний, метаболического криза — не реже 1 раза в 7—10 дней. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводится не менее 1 раза в год. Электроэнцефалография проводится не менее 1 раза в год. Кардиологическое обследование (электрокардиография, эхокардиография) также проводится не реже 1 раза в год[7].
Профилактика
Включает[7]:
- неонатальный скрининг,
- медико-генетическое консультирование,
- вакцинопрофилактика (включая вакцинацию от гриппа и ротавирусной инфекции),
- профилактика метаболических кризов.
Примечания
Дополнительно по теме
Врожденные нарушения метаболизма аминокислот | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| K→Ацетил-КоА |
| ||||||
| Г | |||||||
| Транспорт/ ИЭ Ретта | |||||||
| Другие | |||||||
