Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1-го типа

В 1929 году Торп и Хэндли впервые описали связь между гипопаратиреозом и хроническим кандидозом. В 1946 году была признана классическая триада, включающая хронический мукокожный кандидоз, гипопаратиреоз и надпочечниковую недостаточность. В 1980 году Нойфельд на основе различных сочетаний эндокринопатий и других неэндокринных проявлений классифицировал три типа АПС. В 1994 году была выявлена генетическая связь между АПС 1-го типа и генами, локализованными в хромосомном регионе 21q22.3, а впоследствии ген аутоиммунного регулятора (AIRE) был подтверждён в качестве причинного гена^[2].

АПС 1-го типа вызывается аутосомно-рецессивными мутациями гена AIRE, расположенного на хромосоме 21 (регион 21q22.3). Ген AIRE играет важнейшую роль в формировании центральной толерантности иммунной системы. Наиболее частой мутацией является R257X в экзоне 6, которая обнаруживается у 87% финских пациентов, хотя встречается и в других популяциях. Мутации C322fsX372 и del13 в экзоне 8 типичны для англосаксонских популяций, но также могут возникать у пациентов разного происхождения. Всего идентифицировано более 126 мутаций гена AIRE^[3].

Мутации в гене AIRE приводят к нарушению элиминации самореактивных Т-клеток на центральном уровне и вызывают дефект регуляторных Т-клеток (Treg) на периферическом уровне. Ген AIRE экспрессируется в медуллярных клетках тимуса и кодирует белок — аутоиммунный регулятор, который связывается с ДНК. Предполагается, что этот белок регулирует тимическую экспрессию различных тканеспецифических антигенов, обеспечивая элиминацию аутореактивных Т-лимфоцитов. В отсутствие функционального белка AIRE аутореактивные клетки избегают отрицательной селекции и попадают в кровоток, что в конечном итоге приводит к развитию множественных аутоиммунных заболеваний в молодом возрасте из-за снижения центральной толерантности^[3][4].

АПС 1-го типа это редкое заболевание со средней распространённостью 10 случаев на 1 миллион жителей. Распространённость варьирует и выше у пациентов с кровнородственными браками или в некоторых отдельных популяциях. Наиболее высокая зарегистрированная распространённость отмечена среди иранских евреев (1 случай на 9 000 человек), затем следуют Финляндия (1 случай на 25 000 человек), Норвегия (1 случай на 90 000 человек), Польша (1 случай на 129 000 человек) и Ирландия (1 случай на 130 000 человек), тогда как самая низкая распространённость зафиксирована во Франции (1 случай на 500 000 человек) и Японии (1 случай на 10 000 000 человек)^[3].

Распространённость заболевания в России не определена. Имеются данные о единичных клинических наблюдениях пациентов с данным заболеванием^[1][5].

Дифференциальная диагностика заболевания проводится со следующими заболеваниями^[4]:

• хромосомные аномалии (синдром Шерешевского — Тёрнера, синдром Клайнфельтера, трисомия X);
• врождённая краснуха;
• гемохроматоз;
• гипогонадизм;
• синдром Кирнса — Сейра;
• синдром Вольфрама.

К возможным осложнениям заболевания относятся^[6]:

• катаракта;
• ларингоспазм;
• кальцификация базальных ганглиев;
• желудочковые аритмии;
• мочекаменная болезнь;
• гипогликемические эпизоды;
• нейропатии;
• мальабсорбция (при развитии целиакии).

Лечение АПС 1-го типа требует мультидисциплинарного подхода. При мукокожном кандидозе применяются местные полиеновые противогрибковые средства, вагинальный кандидоз лечится азолами. При гипопаратиреозе цель — поддержание нормокальциемии: острая гипокальциемия купируется внутривенным введением солей кальция, в иных случаях используется пероральный кальций и витамин D. При неэффективности терапии возможно применение рекомбинантного паратиреоидного гормона. Надпочечниковая недостаточность лечится заместительной терапией глюкокортикоидами (гидрокортизон) и при необходимости минералокортикоидами (флудрокортизон)^[4].

Прогноз при АПС 1-го типа является вариабельным и зависит от того, какие органы вовлечены в патологический процесс, а также от тяжести течения заболевания. Показатели смертности и инвалидизации коррелируют с тяжестью отдельных компонентов синдрома^[6].

Пациенты с АПС 1-го типа нуждаются в диспансерном наблюдении эндокринолога, терапевта, дерматолога, гастроэнтеролога и иммунолога. Объём и частота диспансерных наблюдений определяется индивидуально^[4][6].

Генетическое консультирование играет ключевую роль в профилактике АПС 1-го типа, особенно в семьях с известной мутацией гена AIRE. Проведение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики позволяет выявить носительство патологического аллеля у будущих детей^[4].