Дефицит N-ацетилглутаматсинтазы

Заболевание впервые было зафиксировано и описано доктором Бахманном К. в 1981 году на примере новорождённого мальчика с выраженной гипераммониемией, причиной которой оказался дефицит N-ацетилглутаматсинтазы^[1].

В 2002 году был идентифицирован ген NAGS, мутации в котором лежат в основе развития дефицита N-ацетилглутаматсинтазы^[1].

Различают две формы заболевания^[1]:

• раннюю (неонатальная, тяжёлая, злокачественная);
• позднюю (менее тяжёлая форма с отсроченным началом).

Недостаточность NAGS является редким наследственным заболеванием, относящимся к нарушениям цикла мочевины. Причиной патологии являются мутации в гене NAGS, расположенном на длинном плече 17-й хромосомы (17q21.31). Ген кодирует фермент N-ацетилглутаматсинтазу, участвующий в регуляции цикла мочевины. При этом заболевании активность фермента либо значительно снижена, либо полностью отсутствует^[1][3].

На молекулярном уровне выявлены различные типы мутаций, включая делеции, точечные замены и мутации со сдвигом рамки считывания. Некоторые мутации ассоциированы с тяжёлым неонатальным началом заболевания. Установлен аутосомно-рецессивный тип наследования: заболевание развивается при наличии двух патологических аллелей, унаследованных от обоих родителей. Также возможно вторичное нарушение активности NAGS, которое может возникать при нарушениях обмена органических кислот, жирных кислот, либо как побочный эффект терапии вальпроевой кислотой^[1][3].

Фермент N-ацетилглутаматсинтаза катализирует синтез N-ацетилглутамата (NAG) — ключевого аллостерического активатора карбамоилфосфатсинтетазы I (CPS I), первого фермента в цикле мочевины. При дефиците NAGS уровень NAG резко снижается, что приводит к инактивации CPS I и, как следствие, блокировке цикла мочевины уже на его первом этапе. Цикл мочевины, происходящий преимущественно в клетках печени, играет центральную роль в детоксикации аммиака — побочного продукта метаболизма белков. При нарушении работы этого цикла аммиак не преобразуется в мочевину и накапливается в крови, вызывая гипераммониемию. Избыточный аммиак оказывает токсическое воздействие на центральную нервную систему, что проявляется в виде энцефалопатии, судорог, нарушений сознания и других неврологических симптомов^[1][3][4].

Недостаточность NAGS относится к крайне редким наследственным нарушениям обмена веществ. По оценкам, распространённость заболевания составляет менее 1 случая на 2 миллиона человек в мире^[4]. В медицинской литературе описано около 100 подтверждённых случаев. Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается у лиц обоего пола с одинаковой частотой^[1][3].

Недостаточность NAGS может проявляться в двух основных клинических формах — неонатальной (тяжёлой) и поздней (с отсроченным началом). Обе формы связаны с гипераммониемией^[1].

Неонатальная форма развивается, как правило, в течение первых суток или нескольких дней после рождения. Болезнь начинается остро и быстро прогрессирует. У новорождённого может наблюдаться отказ от кормления, многократная рвота, снижение температуры тела, мышечная гипотония, а также выраженная летаргия, переходящая в сопор и кому. Часто регистрируются судороги и дыхательные расстройства, включая респираторный дистресс. На фоне тяжёлой гипераммониемии может развиваться отёк головного мозга, что без неотложного лечения нередко приводит к летальному исходу в неонатальном периоде. Возможна смерть в неонатальном периоде от острой сердечно-лёгочной недостаточности. Даже при выживании возможны тяжёлые последствия, включая задержку психомоторного развития и стойкие когнитивные нарушения^[1][2][5].

Поздняя форма заболевания проявляется в младенчестве, детстве или даже во взрослом возрасте. Её течение менее бурное, а симптомы часто неспецифичны, что затрудняет постановку диагноза. У таких пациентов могут отмечаться эпизодическая рвота, атаксия, головные боли, снижение мышечного тонуса и непереносимость белковой пищи. Некоторые взрослые пациенты замечают ухудшение самочувствия при стрессе или диетических погрешностях. При отсутствии лечения возможно развитие гипераммониемических кризов, сопровождающихся спутанностью сознания, судорогами и нарушением координации, вплоть до комы^[1][2][3].

Выраженность симптомов напрямую зависит от степени ферментного дефицита: при полном отсутствии активности фермента заболевание протекает в тяжёлой форме с ранним дебютом, тогда как частичная активность может обеспечивать компенсированное течение с поздней манифестацией^[2].

• Биохимический анализ крови — выявляется резкое повышение концентрации аммиака (гипераммониемия), снижение концентрации мочевины^[1][3].
• Газовый состав крови — респираторный алкалоз^[3].
• Анализ аминокислот в крови — выявляется повышение концентрации аланина и глутамина^[3].
• Молекулярно-генетическое исследование — выявлений мутаций в гене NAGS^[1].

• Компьютерная томография головного мозга — выявление отёка мозга, оценка выраженности поражения центральной нервной системы^[1][3].
• Магнитно-резонансная томография — визуализация изменений, связанных с гипераммониемической энцефалопатией^[1][3].

Включает:

• аргининемия,
• дефицит аргининосукцинат-лиазы,
• недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы,
• цитруллинемия,
• синдром гипераммониемии-гиперорнитинемии-гомоцитруллинурии,
• недостаточность орнитинтранскарбамилазы^[3],
• синдром Рея,
• органические ацидемии^[2].

Включают:

• отёк головного мозга^[3],
• летальный исход^[3].

Терапия недостаточности NAGS направлена на снижение уровня аммиака в крови и предотвращение гипераммониемических кризов. При острой гипераммониемии применяют внутривенное введение бензоата натрия и фенилацетата натрия; при тяжёлом состоянии — гемодиализ. На фоне криза исключают белок из рациона, обеспечивают внутривенное введение глюкозы, липидов, аргинина и, при наличии, карбамилглутамата — структурного аналога N-ацетилглутамата, активирующего цикл мочевины^[1][2].

Долгосрочное лечение включает низкобелковую высококалорийную диету с добавлением аргинина и приём препаратов, связывающих азот (бензоат натрия, фенилбутират). Карбамилглутамат используется как основная специфическая терапия и может значительно снизить частоту обострений^[1][2].

В ряде случаев рассматривается трансплантация печени, позволяющая нормализовать цикл мочевины^[1].

Прогноз при недостаточности NAGS зависит от выраженности клинических симптомов, наличия сопутствующих осложнений, а также от своевременности диагностики и начала терапии^[1].

Специфических мер профилактики не разработано. Основу составляет медико-генетическое консультирование семей из группы риска. При необходимости может быть проведена пренатальная диагностика^[1][2].