Недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы I

Недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы была впервые описана в 1970 году врачом Фриманом Дж. М. на примере пациента с врождённой гипераммониемией и пониженной концентрацией карбамоилфосфатсинтетазы^[3].

В 1999 году был идентифицирован ген CPS1, мутации в котором лежат в основе развития недостаточности карбамоилфосфатсинтетазы^[2].

Выделяют следующие формы недостаточности карбамоилфосфатсинтетазы^[1]:

• неонатальная (тяжёлая) форма;
• младенческая (мягкая) форма;
• юношеская форма.

Также некоторые авторы выделяют раннюю (неонатальную, тяжёлую, злокачественную) форму и позднюю (менее тяжёлую форму с отсроченным началом) форму^[2]

Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы I обусловлен мутациями в гене CPS1, расположенном на коротком плече 2-й хромосомы (2q35). Этот ген кодирует митохондриальный фермент карбамоилфосфатсинтетазу I, который катализирует первую стадию цикла мочевины^[2][4].

Мутации в гене CPS1 приводят к снижению или полной утрате активности фермента, в результате чего нарушается включение азота в цикл мочевины и развивается гипераммонемия^[5].

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: для его проявления необходимо наличие мутаций в обеих аллелях CPS1. Родители больных обычно являются бессимптомными носителями одной мутантной копии гена^[5].

Карбамоилфосфатсинтетаза I участвует в первой стадии цикла мочевины — превращение аммиака и гидрокарбоната в карбамоилфосфат с использованием двух молекул аденозинтрифосфата. В норме аммиак, образующийся при катаболизме белков и аминокислот, превращается в менее токсичную мочевину, которая выводится почками. Реакция протекает в митохондриальном матриксе гепатоцитов и эпителиальных клеток кишечника и регулируется наличием N-ацетилглутамата, необходимого для активации фермента. При дефиците или отсутствии активности CPS1 первая реакция цикла мочевины блокируется, что приводит к накоплению аммиака и других азотсодержащих метаболитов в крови. Так как альтернативных эффективных путей удаления аммиака не существует, его концентрация быстро возрастает, вызывая гипераммонемию^[2]. Повышение уровня аммиака в крови оказывает токсическое воздействие на мозг и приводит к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести^[5].

Выраженность клинических проявлений зависит от остаточной активности фермента. Тяжёлый дефицит или полное отсутствие активности фермента приводит к накоплению аммиака и других метаболитов-предшественников уже в первые дни жизни^[2].

Заболевание является чрезвычайно редким. Распространённость варьирует от 1 случая на 526 000 до 1 случая 1 300 000 человек. Заболевание встречается с одинаковой частотой и у мужчин, и у женщин^[4].

Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатах лабораторных исследований.

Недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы может проявляться в любом возрасте, однако наиболее тяжёлое течение наблюдается при неонатальной форме. В большинстве случаев дети рождаются без видимых отклонений, однако в течение первых 24—72 часов после рождения у них развивается тяжёлая гипераммониемия. Клинические проявления включают отказ от кормления, срыгивания, рвоту, вялость, гипотермию, дыхательные нарушения (тахипноэ или апноэ), клинические признаки сепсиса, повышенную возбудимость или синдром угнетения центральной нервной системы, диффузную мышечную гипотонию с гипертонусом в дистальных отделах конечностей, судорожный синдром, а также летаргию или кому^[1][2]. Без своевременного лечения неонатальная форма часто заканчивается летальным исходом вследствие отёка мозга и острой сердечно-лёгочной недостаточности^[1].

Младенческая форма характеризуется интермиттирующим течением с развитием метаболических кризов. Симптомы могут возникать на первом году жизни или до трёх лет. Метаболические кризы часто возникают с началом искусственного вскаpмливания как реакция на повышение белка в рационе. Кризы проявляются рвотой, нарушениями сознания, гипервозбудимостью, диспноэ, эпилептическими приступами, атаксией, мышечной гипотонией. При повторяющихся эпизодах возможны задержка физического развития с отставанием роста и умственная отсталость^[1].

Поздние формы заболевания, обусловленные частичным снижением активности фермента, могут проявляться в детстве, подростковом или взрослом возрасте. Их течение обычно менее тяжёлое, но симптомы нередко провоцируются катаболическим стрессом — инфекциями, голоданием или повышенным поступлением белка. У таких пациентов могут наблюдаться раздражительность, головная боль, рвота, мышечная слабость, атаксия, судороги, когнитивные нарушения и задержка психомоторного развития^[2].

• Молекулярно-генетическое исследование — выявлений мутаций в гене CPS1.
• Неонатальный скрининг — раннее выявление заболевания методом тандемной масс-спектрометрии^[2].
• Биохимический анализ крови — выраженная гипераммониемия (концентрация аммиака в 10—20 раз выше нормы, иногда более 1000 мкмоль/л)^[4], возможное умеренное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза). Для оценки функционального состояния внутренних органов, нутритивного статуса и наличия инфекционных осложнений исследуют концентрации глюкозы, общего белка, альбумина, билирубина (общего, связанного и свободного), липидов, креатинина, мочевины, электролитов (натрия, калия, кальция, фосфора), железа, ферритина^[1].
• Газовый состав крови — респираторный алкалоз^[1].
• Анализ крови на аминокислоты — снижение концентрации цитруллина и аргинина, повышение глутамина; проводится для дифференциальной диагностики с другими нарушениями цикла мочевины.
• Биохимический анализ мочи на оротовую кислоту — нормальная или сниженная концентрация^[6].
• Коагулограмма — АЧТВ, протромбиновое время, протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение, фибриноген — используется для оценки белково-синтетической функции печени^[1].

• Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга — применяется для диагностики степени нарушений центральной нервной системы. Может выявляться поражение базальных ганглиев, в хвостатом ядре, скорлупе или бледном шаре. Диффузный отёк головного мозга визуализируется в области коры головного мозга и белого вещества. Выявляют нарушение миелинизации и церебральную атрофию^[1].
• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости — для выявления увеличения размеров печени и изменений её структуры^[1].
• Ультразвуковое исследование почек — применяется с целью уточнения степени выраженности полиорганной недостаточности и дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями^[1].
• Электрокардиография, эхокардиография — применяется с целью оценки морфофункционального состояния сердца, уточнения степени выраженности полиорганной недостаточности и дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями^[1].
• Нейросонография с допплерографией — для диагностики степени нарушений ЦНС, выявления отёка головного мозга^[1].
• Компьютерная электроэнцефалография — назначается при наличии неврологической симптоматики для выявления эпилепсии^[1].

Состояния, от которых необходимо дифференцировать^[4]:

• органические ацидурии (метилмалоновая ацидурия, пропионовая ацидурия),
• гипераммонемическая энцефалопатия,
• аргининемия,
• недостаточность аргининосукцинатлиазы,
• цитруллинемия,
• синдром гиперорнитинемии-гипераммониемии-гомоцитруллинемии,
• гиперинсулинизм,
• дефицит N-ацетилглутаматсинтазы,
• недостаточность орнитинтранскарбамилазы.

Включают^[4]:

• коматозное состояние,
• отёк головного мозга,
• летальный исход.

Основная цель терапии при недостаточности карбамоилфосфатсинтетазы заключается в снижении концентрации аммиака в крови и предотвращении его токсического воздействия на центральную нервную систему^[1].

Применяются следующие методы лечения:

• диета с низким содержанием белка, обеспечивающая минимально необходимое количество для поддержания роста и метаболизма; рацион должен быть сбалансирован по калорийности; для обеспечения адекватной энергопотребности, возможно добавление к пище углеводных добавок (например, мальтодекстрин), жиров^[1]; в период острой гипераммониемии необходимо внутривенное введение липидов, глюкозы и инсулина для усиления анаболизма^[2];
• введение незаменимых аминокислот (в частности, L-цитруллина и L-аргинина) для компенсации метаболических нарушений и поддержания синтеза мочевины^[1];
• назначение лекарственных препаратов, связывающих аммоний и выводящих его из организма (натрия бензоат, натрия фенилбутират, натрия фенилацетат, глицерол фенилбутират, карглюмовая кислота), способствующих выведению азота в виде нетоксичных метаболитов; однако ни один из препаратов не зарегистрирован на территории Российской Федерации^[1].

Хирургические методы лечения включают^[1][2]:

• экстракорпоральную детоксикацию (гемодиализ или вено-венозную гемофильтрацию) при выраженной гипераммониемии, особенно если консервативная терапия неэффективна;
• трансплантацию печени, которая может полностью скорректировать метаболический дефект и предотвратить дальнейшие эпизоды гипераммониемии, однако не избавляет от неврологических осложнений.

Прогноз при недостаточности карбамоилфосфатсинтетазы в целом неблагоприятный, особенно при неонатальной форме заболевания, которая нередко приводит к летальному исходу в первые дни или недели жизни. Тяжёлые и длительные эпизоды гипераммониемии связаны с высоким риском необратимого поражения центральной нервной системы и выраженных неврологических нарушений.

При частичном дефиците фермента прогноз более благоприятный: своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют значительно снизить частоту кризов и улучшить качество жизни пациентов. Тем не менее даже при адекватном лечении возможны когнитивные и неврологические осложнения, влияющие на долгосрочный исход заболевания^[2].

Индивидуально.

Профилактика недостаточности карбамоилфосфатсинтетазы основана на предупреждении гипераммониемии и рецидивов метаболических кризов. Пациентам рекомендуется соблюдение сбалансированной диеты с ограничением белка, при которой его количество соответствует возрастным потребностям, но не вызывает избыточного образования аммиака^[2].

После установления диагноза пациенту и членам его семьи рекомендуется консультация врача-генетика с целью разъяснения генетического риска в семье, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики заболевания^[1].