Гистидинемия
Гистидинеми́я (гистидинури́я, гипергистидинеми́я) — редкое наследственное заболевание из группы нарушений обмена аминокислот, характеризующееся стойким повышением концентрации гистидина в крови, моче и спинномозговой жидкости вследствие дефицита фермента гистидазы и, как правило, протекающее без клинических симптомов[1][2].
История
Гистидинемия была впервые описана в 1961 году американским педиатром Х. Гадими и его коллегами. Они описали клинический случай двух сестёр, у которых наблюдалась повышенная концентрация гистидина в крови, и предположили, что это результат «семейного нарушения метаболизма гистидина». В 1962 году врач В. Х. Ауэрбах выявил, что заболевание связано с дефектом фермента гистидазы. В 1991 году был идентифицирован ген HAL, мутации в котором лежат в основе развития гистидинемии[2].
Этиология
Гистидинемия возникает в результате мутаций в гене HAL, который расположен на длинном плече 12-й хромосомы (локус 12q22-q24.1)[3]. Ген состоит из 21 экзона[4]. Данный ген кодирует фермент L-гистидин-аммиак-лиазу (гистидазу), необходимую для метаболизма аминокислоты гистидина[2]. Выявлено несколько вариантов мутаций HAL-гена, включая миссенс-мутации, а также полиморфизмы в экзонах и интронах, нарушающих нормальную работу кодируемого фермента[3]. Наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу: проявление клинических признаков возможно только в случае получения мутантного гена от обоих родителей[5].
Патогенез
Гистидин — условно-незаменимая аминокислота, поступающая в организм с пищей и участвующая во множестве биологических процессов, включая синтез белков, формирование активных центров ферментов и образование гистамина. В норме один из этапов его катаболизма происходит в печени и коже под действием фермента гистидазы, результатом чего является образование урокановой кислоты, вовлечённой в другие метаболические цепи. При наличии мутаций в HAL-гене активность гистидазы резко снижается или полностью утрачивается. Это нарушает расщепление гистидина, в результате чего происходит его избыточное накопление в плазме крови, моче и цереброспинальной жидкости[2][6]. У людей с гистидинемией наблюдаются неврологические нарушения, включающие поведенческие нарушения, гиперактивность, психомоторную заторможенность, нарушения речи, трудности в обучении и т. д.[7].
У новорождённых при сочетании гистидинемии с гипоксическими состояниями может наблюдаться негативное влияние на центральную нервную систему, связанное с токсическим действием повышенной концентрации гистидина и его метаболитов[2].
Эпидемиология
Гистидинемия — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, частота которого варьирует в зависимости от популяции и охвата неонатального скрининга. По данным массовых обследований новорождённых, заболевание встречается в среднем у одного из 11 500—12 000 детей. Наибольшая распространённость отмечена среди франкоканадцев в Квебеке (примерно 1:8600) и населения Японии (около 1:9500), где гистидинемия с 1977 года входит в программу неонатального скрининга. В других регионах, например в Нью-Йорке, частота значительно ниже — около 1:180 000 новорождённых. В России точные эпидемиологические данные отсутствуют[2][8]. Заболевание одинаково часто встречается у лиц мужского и женского пола[5].
В семьях, где оба родителя являются носителями, вероятность рождения ребёнка с гистидинемией составляет 25 % при каждой беременности[5].
Диагностика
Клиническая картина
Клинические проявления отсутствуют у большинства пациентов[1][2]. Нарушения нервной системы описаны лишь в отдельных случаях при наличии отягощённых факторов, преимущественно гипоксии в перинатальном периоде. В таких ситуациях возможно развитие умственной отсталости, расстройств поведения и трудностей в обучении. Возможны беспричинные приступы агрессии. Физическое развитие, как правило, не страдает. Редко могут наблюдаться судороги, гипотонус или гипертонус в руках или ногах, а также задержка речевого и интеллектуального развития. Ребёнок с гистидинемией, как правило, имеет характерный внешний вид. У таких детей очень светлая кожа, практически белые волосы и голубые или светло-серые глаза[2][6][9].
Симптомы могут возникать как в первые месяцы жизни, так и в более старшем возрасте (до 16 лет)[9].
Лабораторная диагностика
- Биохимический анализ крови — выявляется повышение концентрации гистидина. Также может выявляться повышение концентрации гистамина и имидазола; снижение концентрации метаболитов урокановой кислоты[10].
- Биохимический анализ мочи — выявляется повышение концентрации гистидина, имидазола, гистамина; снижение концентрации метаболитов урокановой кислоты[2][10].
- Анализ спинномозговой жидкости — выявляется повышенная концентрация гистидина[10].
- Энзимодиагностика — выявляется снижение или полное отсутствие активности фермента гистидазы и снижение урокановой кислоты в роговом слое кожи[2][10][11].
- Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в гене HAL.
Инструментальная диагностика
Не проводится.
Дифференциальная диагностика
Включает[12]:
- фенилкетонурия,
- другие нарушения обмена аминокислот.
Лечение
В большинстве случаев гистидинемия не требует специфического лечения в связи с её доброкачественным течением. Специальная диета с ограничением гистидина может рассматриваться при наличии выраженных клинических проявлений или сопутствующих неврологических нарушений. Диетотерапия направлена на снижение поступления гистидина с пищей и может включать временное ограничение продуктов животного происхождения с высоким содержанием данной аминокислоты. У детей первого года жизни предпочтение отдаётся грудному вскармливанию, при его невозможности — специализированным смесям. В дальнейшем рацион составляется индивидуально, с контролем уровня гистидина в крови[2][9][11].
При наличии сопутствующих нарушений возможно проведение симптоматической терапии, включающей коррекцию речевых, поведенческих или неврологических отклонений[9].
Диспансерное наблюдение
Профилактика
Специфических мер профилактики не разработано. Основу составляет медико-генетическое консультирование семей из группы риска. При необходимости может быть проведена пренатальная диагностика[11].
Примечания
Дополнительно по теме
Врожденные нарушения метаболизма аминокислот | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| K→Ацетил-КоА |
| ||||||
| Г | |||||||
| Транспорт/ ИЭ Ретта | |||||||
| Другие | |||||||
