Тирозинемия II типа

ТН II типа известна также под названием синдром Рихнера — Ханхарта — по именам швейцарских врачей, впервые описавших это заболевание. В1938 году офтальмолог Германн Рихнер зафиксировал необычные кератозные поражения кожи у брата и сестры, а у мальчика также обнаружил повреждения роговицы. Позже, в 1947 году, терапевт и генетик Эрнст Ханхарт расширил описание болезни, выявив у двух троюродных родственников не только кожные проявления (кератоз ладоней и подошв) и глазные нарушения, но и выраженную задержку умственного и физического развития. Этиология заболевания была раскрыта лишь в1970-х годах, когда учёные установили, что его причина -нарушение метаболизма тирозина. Позднее, в период1987-1992 годов, исследователи окончательно подтвердили молекулярный механизм болезни, доказав, что его развитие связано с мутациями в гене TAT, кодирующем фермент тирозинаминотрансферазу^[1].

ТН II типа представляет собой редкое генетическое нарушение обмена веществ, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу и развивается из-за недостаточности фермента тирозинаминотрансферазы, кодируемого геном ТАТ. В этом гене обнаружено 26 мутаций, 4 из которых определяются как патогенные ((c.236-5A>G; c.1085G>T (p.Gly362Val); c.668C>G (p.Ser223Ter); c.1249C>T (p.Arg417Ter)), а ещё 14 — как патогенные с высокой вероятностью^[1][2].

При нарушении работы фермента тирозинаминотрансферазы (продукта гена TAT) блокируется начальный этап метаболизма тирозина. В норме этот фермент катализирует реакцию переноса аминогруппы с тирозина на кетоглутаровую кислоту, в результате чего образуются глутаминовая кислота и 4-гидроксифенилпировиноградная кислота^[1].

Точные механизмы развития патологии остаются предметом исследований. Одна из ведущих гипотез связывает повреждение тканей с процессом кристаллизации избыточного тирозина в различных органах. Особенно значительное влияние оказывает высокое содержание тирозина на кожные покровы, поскольку эта аминокислота составляет до 22 % состава кератинов — основных структурных белков кожи. Вероятно, именно этим объясняется характерный для заболевания ладонно-подошвенный кератоз, особенно выраженный в зонах активного обновления эпидермиса. Неврологическая симптоматика встречается примерно у 50 % пациентов. Наблюдается корреляция между ранним проявлением симптомов и тяжестью когнитивных нарушений, однако точные механизмы их развития пока не установлены^[1].

Точные данные о распространённости ТН II типа отсутствуют, однако в медицинской литературе описано менее 150 случаев этого заболевания. Наблюдения показывают, что данная патология чаще встречается среди представителей арабского этноса и населения средиземноморского региона^[3].

ТН II типа проявляется характерной триадой симптомов: поражением глаз, болезненными изменениями кожи ладоней и подошв, а также возможными нарушениями умственного развития^[4]:

• глазные симптомы включают повышенную чувствительность к свету, слезотечение, болевые ощущения и непроизвольное смыкание век. При осмотре глаз выявляются специфические изменения роговицы — помутнения, язвенные поражения, которые часто ошибочно принимают за герпетическую инфекцию. Важной особенностью является то, что эти изменения не поддаются обычному противовирусному лечению и могут периодически исчезать и появляться вновь;
• кожные проявления характеризуются образованием болезненных утолщений на ладонях и подошвах, особенно в местах давления. Обычно они появляются в виде пузырей и эрозий в детском возрасте, постепенно превращаясь в чётко очерченные желтоватые бляшки, ограниченные зонами давления (преимущественно стопы). Эти изменения часто сопровождаются повышенной потливостью и могут быть настолько выраженными, что затрудняют ходьбу. В некоторых случаях отмечаются изменения ногтей и появление пузырьков на кончиках пальцев;
• около половины пациентов имеют те или иные нарушения умственного развития, которые могут варьировать от лёгкой задержки речевого развития до более выраженных интеллектуальных нарушений. В редких случаях наблюдаются судороги и двигательные расстройства.

Заболевание может протекать по-разному — у пациентов с ранней диагностикой и лечением симптомы могут быть минимальны, тогда как при позднем выявлении развиваются выраженные проявления со стороны глаз, кожи и нервной системы^[4].

Биохимический анализ крови: характерна повышенная концентрация тирозина в плазме крови^[4].

Биохимический анализ мочи: обнаруживаются повышенные концентрации 4-гидроксифенилпирувата, 4-гидроксифениллактата и 4-гидроксифенилацетата, а также небольшие количества N-ацетилтирозина и 4-тирамина^[4].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене ТАТ методом секвенирования^[1].

Дифференциальная диагностика ТН II типа проводится со следующими заболеваниями^[4]:

• тирозинемия I типа;
• тирозинемия III типа;
• синдром Олмстеда;
• транзиторная тирозинемия новорождённых;
• гипертирозинемия при незрелости печени;
• гипертирозинемия вследствие заболеваний печени;
• псевдодендритный кератит.

Основой лечения является специальная диета с ограничением определённых аминокислот, которая в большинстве случаев приводит к быстрому улучшению состояния — глазные и кожные симптомы уменьшаются уже в первую неделю лечения. Однако прекращение диеты может вызвать возврат симптомов. Важно отметить, что раннее начало лечения позволяет предотвратить развитие многих осложнений и улучшает прогноз заболевания. В некоторых случаях на фоне диетических ограничений может развиваться дефицит отдельных питательных веществ, что требует дополнительной коррекции^[4].

Соблюдения специальной диеты приводит к снижению уровня тирозина в плазме крови и быстрому исчезновению глазных и кожных проявлений заболевания, что делает прогноз благоприятным. Однако до сих пор остаётся неясным, насколько эффективно такая диета предотвращает поражение центральной нервной системы^[1][3].

Пациенты с ТН II типа требуют регулярного комплексного обследования, включающего количественный анализ тирозина и фенилаланина в плазме крови при каждом визите к врачу. Офтальмологическое обследование проводится ежегодно или чаще при наличии показаний. Кожные покровы регулярно осматривают на предмет появления гиперкератотических бляшек. Особое внимание уделяется оценке психомоторного развития с использованием стандартизированных возрастных тестов и проведению нейропсихологического тестирования. Ежегодно (или по показаниям) контролируют уровень кальция, фосфора и 25-гидроксивитамина D в крови^[4].