Дефицит фумаразы

Первый пациент с ДФ, у которого наблюдались летаргия, микроцефалия и мышечная гипотония в сочетании с выделением фумаровой кислоты с мочой, был описан Цинном и соавторами в 1986 году. Однако впервые ДФ был зарегистрирован ещё в 1983 году Уэланом и соавторами у двух родных братьев^[3].

ДФ вызывается мутациями в гене FH, расположенном на длинном плече хромосомы 1 (локус 1q42.1), который кодирует фермент фумаратгидратазу. На сегодняшний день в общей сложности описано 362 варианта (мутации) данного гена, однако лишь 34 из них были идентифицированы у пациентов с ДФ. Наиболее часто с развитием дефицита фумаразы ассоциирован вариант p. Lys477dup^[2][4].

Ген FH кодирует как митохондриальную, так и цитозольную изоформы фермента фумаратгидратазы, которые катализируют гидратацию фумарата в малат. Митохондриальная фумаратгидратаза является важной частью цикла трикарбоновых кислот и необходима для эффективного окислительного фосфорилирования в митохондриях. Цитозольная изоформа фермента метаболизирует фумарат, образующийся в цикле мочевины, в цикле пуриновых нуклеотидов и во время синтеза аргинина. Дефицит фермента приводит к генетическому блоку в цикле Кребса и неспособности клеток метаболизировать фумарат в цитозоле. Как следствие, фумарат в значительных количествах накапливается внутриклеточно и внеклеточно, а его чрезмерные уровни токсичны для клеток, что вызывает множественные нарушения развития^[4].

Потеря ферментативной активности приводит к накоплению внутриклеточного фумарата, который, как полагают, функционирует как онкометаболит — промежуточный продукт клеточного метаболизма, способствующий образованию рака. Известно, что фумарат конкурентно ингибирует оксигеназы, что приводит к повышенной стабильности факторов, которые считаются онкогенными драйверами в некоторых опухолях. Высокие уровни цитоплазматического фумарата также приводят к модификации цистеиновых остатков белков с образованием производного цистеина в процессе, называемом сукцинированием, тем самым затрагивая множество клеточных путей. Кроме того, повышенный уровень фумарата сукцинирует глутатион, и, истощая его запасы, вызывает окислительный стресс, общую черту многих видов рака. В то время как точный причинный механизм, с помощью которого повышенный фумарат способствует образованию рака, недостаточно изучен, высока вероятность, что фумарат синергетически воздействует на множество клеточных путей, тем самым аккумулируя онкогенный эффект^[4].

ДФ является очень редким наследственным метаболическим заболеванием: в литературе, по разным данным, описано от 51 до 100 случаев этого заболевания^[2][5].

Клиническая картина ДФ характеризуется тяжёлыми полиорганными нарушениями, манифестирующими как в пренатальном периоде, так и сразу после рождения^[2][4]:

• пренатальный период нередко осложняется многоводием, маловодием, задержкой внутриутробного развития и преждевременными родами. Возможно выявление пороков развития головного мозга,
• в неонатальном периоде заболевание проявляется тяжёлой энцефалопатией. У новорождённых отмечаются выраженная мышечная гипотония, угнетение сознания (от летаргии до комы), трудности с кормлением и отсутствие прибавки в весе. Характерным признаком является наличие специфических дисморфических черт лица: запавшая переносица, выступающий лоб (лобные бугры), широко расставленные глаза, а также аномалии строения носа и ушных раковин;
• неврологическая симптоматика является ведущей: практически у всех пациентов наблюдаются эпилептические приступы, часто в форме инфантильных спазмов, которые отличаются высокой устойчивостью к противоэпилептической терапии. Несмотря на возможный нормальный размер черепа при рождении, в дальнейшем часто развивается микроцефалия, отражающая нарушение роста мозга;
• редкими сопутствующими проявлениями могут быть полицитемия и нейтропения, гепатоспленомегалия, панкреатит и атрофия зрительных нервов. Выраженность симптомов может варьироваться, и описаны единичные случаи с менее тяжёлым течением, когда пациенты способны к передвижению и обучению по специальным программам;
• для ДФ также характерен синдром наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака. Для данного синдрома характерно наличие кожных лейомиом, лейомиом матки и почечно-клеточного рака. Почечные опухоли, как правило, являются односторонними, солитарными и обладают агрессивным характером течения.

При магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляются структурные аномалии мозга: уменьшение его объёма (атрофия), полимикрогирия, аномалии мозолистого тела, гипоплазия ствола мозга и задержка миелинизации^[4].

Биохимический анализ крови: характерны лактат-ацидоз и гирпераммониемия^[2].

Биохимический анализ мочи: характерна повышенная концентрация фумарата^[2].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене FH методом секвенирования^[2]

Пациентам с ДФ доступно исключительно симптоматическое лечение. Новорождённым может потребоваться установка гастростомы для обеспечения адекватного питания. При подборе противосудорожной терапии следует избегать кетогенной диеты, поскольку она противопоказана при данном типе ферментативных нарушений. В некоторых случаях полезна физиотерапия, направленная на коррекцию сколиоза и улучшение мобильности. Для пациентов с менее тяжёлыми проявлениями необходимы занятия по специальному образованию и эрготерапия с целью улучшения моторных навыков и развития речи^[5].

Течение заболевания является тяжёлым и прогностически неблагоприятным. Значительная часть детей погибает в младенчестве или раннем детском возрасте от осложнений (например, дыхательная недостаточность или аспирация). У выживших развивается глубокий неврологический дефицит: они остаются невербальными, неспособными к самостоятельному передвижению, у них формируются спастичность, контрактуры суставов и сколиоз^[4]

Пациенты с ДФ находятся под наблюдением у офтальмолога, педиатра, ортопеда и невролога^[4].

Если оба родителя являются носителями патогенного варианта гена FH, то риск рождения больного ребёнка составляет 25 %. После идентификации мутаций у пробанда становится возможным проведение генетического тестирования родственников из группы риска на предмет носительства, а также пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика^[4].