Синдром Лоу

СЛ был впервые описан в 1952 году американскими врачами У. Лоу, М. Терри и Е. Маклахлан^[3].

СЛ относится к группе наследственных нарушений транспорта аминокислот^[3].

СЛ возникает вследствие мутаций в гене OCRL, который состоит из 24 экзонов и кодирует фермент инозитолполифосфат-5-фосфатазу. Данный фермент участвует в регуляции ключевых клеточных процессов, включая пролиферацию, организацию цитоскелета и внутриклеточный мембранный транспорт. Нарушение регуляции везикулярного транспорта, опосредованное дисфункцией этого фермента, играет решающую роль в развитии органных поражений, характерных для СЛ. Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, в связи с чем клинические проявления наблюдаются преимущественно у лиц мужского пола. Примерно в 30 % случаев у поражённых мальчиков выявляются мутации de novo, возникшие впервые в данной семье^[3].

Патогенез СЛ является комплексным и связан с несколькими основными механизмами^[2][4]:

• мутации при СЛ носят характер потери функции, то есть приводят к снижению или полному отсутствию ферментативной активности. Это, в свою очередь, вызывает накопление субстрата фермента — фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата внутри клеток. Повышенная концентрация данного фосфоинозитида оказывает множественное воздействие на различные клеточные процессы, поскольку именно этот фермент в норме регулирует целый ряд ключевых внутриклеточных путей;
• на клеточном уровне дефицит фермента приводит к нарушению нескольких взаимосвязанных процессов. В первую очередь страдает регуляция везикулярного транспорта и эндоцитоза, что особенно критично для эпителия почечных канальцев и проявляется низкомолекулярной протеинурией и другими канальцевыми дефектами. Кроме того, нарушается организация актинового цитоскелета и работа лизосомально-аутофагического пути. Важно, что фермент локализован в различных клеточных компартментах (комплекс Гольджи, эндосомы, лизосомы) и присутствует во многих тканях: головном мозге, почках, хрусталике глаза, скелетных мышцах, сердце, лёгких и половых железах. Именно поэтому дисфункция фермента приводит к системному поражению органов;
• особое значение имеет роль фермента в формировании и функционировании первичных ресничек (цилий) и жгутиков на поверхности клеток. Нарушение этого процесса при мутациях в гене OCRL позволяет относить СЛ к группе цилиопатий — заболеваний, связанных с дефектами этих структур. Дисфункция первичных ресничек наиболее тесно ассоциирована с офтальмологическими проявлениями (врождённая катаракта и другие глазные нарушения), тогда как нарушение эндоцитоза в большей степени объясняет почечную патологию;
• в конечном счёте дефицит фермента приводит к аномальной дифференцировке, миграции и нарушению функции определённых типов клеток, в первую очередь — эпителия почечных канальцев и хрусталика . Возникают дефекты внутриклеточного транспорта белков, нарушение реабсорбции в почечных канальцах, метаболические нарушения в хрусталике, а также нарушение проведения нервных импульсов в центральной нервной системе. Сочетание этих изменений лежит в основе триады основных клинических симптомов: врождённой катаракты, умственной отсталости и прогрессирующей почечной недостаточности.

Распространённость СЛ в популяции оценивается примерно как 1 случай на 500 000 человек. Систематических эпидемиологических данных по Российской Федерации не представлено, однако в отечественной литературе имеются отдельные описания клинических случаев^[2][5].

Дифференциальная диагностика СЛ проводится со следующими заболеваниями^[4][7]:

• синдром Целльвегера;
• синдром Нэнса — Хорана;
• синдром Смита — Лемли — Опица;
• врождённая миотоническая дистрофия 1-го типа;
• митохондриальные заболевания;
• цистиноз;
• синдром Доннаи — Барроу;
• болезнь Дента;
• синдром Фанкони;
• галактоземия;
• врождённая краснуха.

К возможным осложнениям СЛ относятся^[7]:

• гипотония (задержка моторного развития, трудности кормления, дисфагия);
• повышение риска респираторных инфекций и аспирации;
• судороги и фебрильные приступы;
• задержка роста и развития (недостаточное прибавление массы тела);
• гипофосфатемический рахит;
• гиперкальциурия (риск образования камней почек).

Основу терапии гипотонии при СЛ составляют физическая терапия и структурированные реабилитационные программы, направленные на улучшение двигательных функций и предотвращение контрактур. Для коррекции остеомаляции используются добавки витамина D и фосфатов. При выраженной дисфагии и недостаточности питания применяется энтеральное питание через зонд. Противосудорожная терапия подбирается индивидуально при наличии эпилептических приступов. Поведенческие и психиатрические нарушения купируются с использованием специальных образовательных программ, трудотерапии и логопедии. Психотропные средства (антипсихотики, антидепрессанты) применяются при необходимости в составе комплексной поддерживающей терапии. В отдельных случаях рассматривается применение рекомбинантного гормона роста для стимуляции роста и набора массы тела^[7].

Врождённые катаракты требуют раннего хирургического удаления в младенческом возрасте для профилактики амблиопии. После операции пациенты остаются афакичными и нуждаются в соответствующей оптической коррекции. При развитии глаукомы медикаментозная терапия часто недостаточно эффективна, и требуется хирургическое вмешательство (трабекулэктомия, гониотомия, имплантация дренажных трубок). Косоглазие корригируется окклюзионной терапией или хирургией глазодвигательных мышц. Келоиды роговицы удаляются хирургически при нарушении зрения, в тяжёлых случаях может потребоваться пересадка роговицы^[7].

Для коррекции метаболического ацидоза применяется ощелачивающая терапия. При прогрессировании до терминальной почечной недостаточности проводится диализ, а в отдельных случаях возможна трансплантация почки. На всех этапах требуется регулярный контроль минерального обмена для предотвращения осложнений, связанных с терапией^[7].

Прогноз при СЛ определяется преимущественно тяжестью глазных, почечных и системных осложнений. Прогноз со стороны органа зрения, как правило, неблагоприятный из-за высокого риска амблиопии и частого развития тяжёлой, трудно поддающейся лечению глаукомы, которая нередко возникает даже после хирургического удаления катаракты. Около половины пациентов мужского пола страдают инфантильной глаукомой, часто резистентной к медикаментозной терапии. Нервно-мышечные осложнения, в первую очередь гипотония, могут вызывать выраженную дисфагию, иногда требующую зондового питания, и повышают уязвимость к респираторным инфекциям. Почечное поражение носит прогрессирующий характер, варьирует по тяжести и, как правило, усугубляется с возрастом. Хроническая почечная недостаточность остаётся основной причиной смерти, тогда как другими частыми факторами, сокращающими продолжительность жизни, служат судороги, респираторные заболевания и повторные инфекции. Большинство пациентов доживают до 2-4 десятилетия жизни, однако исходы крайне вариабельны и зависят от времени диагностики^[7].

Пациенты с СЛ нуждаются в диспансерном наблюдении невролога, нефролога и офтальмолога. Частота и объём контрольных обследований определяется индивидуально^[7].

Генетическое консультирование — основной метод профилактики СЛ, которые позволяет выявить женщин-носительниц мутации в гене OCRL, оценить риск рождения больного ребёнка. Это помогает семьям принять информированное решение и предотвратить появление детей с тяжёлой наследственной патологией. Доступна также пренатальная диагностика путём измерения активности фермента фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-5-фосфатазы в амниотической жидкости, а также с помощью молекулярно-генетического тестирования на мутации в гене OCRL. Эти методы позволяют выявить заболевание на этапе внутриутробного развития^[2][7].