Недостаточность бета-кетотиолазы

Недостаточность бета-кетотиолазы была впервые описана в 1971 году Даумом Р. С. на примере пациентов из голландской и чилийской семей, у которых наблюдался рецидивирующий тяжёлый метаболический ацидоз и повышенная концентрация альфа-метил-бета-гидроксимасляной кислоты в моче^[3].

В 1992 году был идентифицирован ген ACAT1, мутации в котором лежат в основе развития недостаточности бета-кетотиолазы^[4].

Недостаточность бета-кетотиолазы вызывается мутациями в гене ACAT1, расположенном на длинном плече 11-й хромосомы (11q22.3) и состоящем из 12 экзонов. Ген ACAT1 кодирует митохондриальную ацетоацетил-КоА-ацетилтрансферазу (тиолазу) (МАТ), участвующую в обратимом превращении двух молекул ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА. Этот фермент играет важную роль в катаболизме аминокислоты изолейцина и утилизации кетоновых тел — соединений, которые служат источником энергии при недостатке глюкозы^[1].

Описано более 100 мутаций гена ACAT1, преимущественно миссенс-мутаций, приводящих к снижению или полной потере активности фермента. Недостаточная активность МАТ препятствует нормальному расщеплению изолейцина и ацетоацетил-КоА, что нарушает энергетический обмен и вызывает накопление токсичных метаболитов^[1][3].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу^[1].

Дефицит фермента МАТ нарушает расщепление изолейцина и превращение ацетоацетил-КоА, что ведёт к токсическому накоплению ацил-КоА-эфиров, образующихся из изолейцина. К числу характерных метаболитов, обнаруживаемых в моче пациентов, относятся 2-метил-3-гидроксибутират, тиглилглицин и 2-метилацетоацетат^[1].

При нормальном обмене веществ метаболизм кетоновых тел начинается в гепатоцитах с β-окисления жирных кислот и образования ацетил-КоА и ацетоацетил-КоА. Фермент МАТ преобразует ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА и наоборот. Далее ацетоацетат и 3-гидроксибутират служат источником энергии для внепечёночных органов. В этих тканях 3-гидроксибутират превращается обратно в ацетоацетат, который с участием фермента сукцинил-КоА-3-кетоацил-КоА-трансферазы превращается в ацетоацетил-КоА, а затем расщепляется ферментом МАТ с образованием ацетил-КоА^[1].

В катаболизме изолейцина фермент МАТ отвечает за превращение 2-метилацетоацетил-КоА в ацетил-КоА и пропионил-КоА. При недостаточности бета-кетотиолазы происходит накопление 2-метилацетоацетил-КоА, 2-метил-3-гидроксибутират и тиглил-КоА, что приводит к избытку их производных в биологических жидкостях. Нарушение катаболизма изолейцина и утилизации кетоновых тел вызывает метаболический ацидоз и кетоацидоз, которые проявляются эпизодами рвоты, одышкой, тахипноэ, гипотонией и летаргией, особенно во время катаболического стресса^[1][3].

Митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза частично компенсирует дефицит МАТ в кетогенезе, поэтому заболевание чаще сопровождается умеренным кетозом, однако при значительном накоплении промежуточных метаболитов возможно развитие острых приступов кетоацидоза и в редких случаях — метаболического инсульта^[1].

Распространённость заболевания составляет от 1 случая на 100 000 до 230 000 человек во всем мире^[2]. Частота встречаемости заболевания в Российской Федерации не установлена^[3].

В медицинской литературе описано менее 250 случаев заболевания^[5].

Возраст начала недостаточности бета-кетотиолазы варьирует от первых дней жизни до 8 лет, однако у большинства пациентов заболевание манифестирует в первые два года жизни^[1]. При рождении дети часто выглядят здоровыми^[2].

У подавляющего числа пациентов заболевание дебютирует остро с развитием метаболической декомпенсации (криза), тяжёлого кетоацидоза, рвоты, обезвоживания, гипотонии, дыхательной недостаточности, судорог и летаргии. Метаболический криз характеризуется выраженным метаболическим ацидозом (pH < 7,0), кетозом, нарушением сознания и комой^[1].

Эпизоды кетоацидоза, как правило, провоцируются стрессовыми факторами — инфекциями, лихорадкой, голоданием, острыми заболеваниями (например, гастроэнтеритом, респираторными инфекциями), вакцинацией или повышенным потреблением белка с пищей. О кетоацидозе обычно свидетельствует фруктовый запах изо рта^[1][3].

В межприступный период заболевание обычно протекает бессимптомно^[3]. Частота и тяжесть метаболических кризов уменьшаются с возрастом и, как правило, полностью исчезают к подростковому периоду^[2].

После тяжёлых эпизодов могут наблюдаться неврологические последствия, например, задержка психомоторного развития^[3].

В редких случаях заболевание дебютирует с прогрессирующими неврологическими симптомами, включая мышечную гипотонию, судороги, дизартрию, задержку моторного развития и гиперкинезы (хореоатетоз, миоклонические движения), атаксию и параплегию^[1][3].

Эпилептические судороги вне кризов встречаются редко и, как правило, связаны с ранее перенесёнными метаболическими эпизодами. В единичных случаях описано развитие кардиомиопатии^[1].

При физикальном осмотре пациентов могут выявляться следующие клинические признаки^[1]:

• мышечная гипотония («синдром вялого ребёнка»);
• отставание психомоторного развития;
• гепатомегалия;
• судорожные приступы.

• Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в гене ACAT1^[1].
• Биохимический анализ мочи — выявляется высокая концентрация 2-метил-3-гидроксимасляной кислоты, 2-метилацетоуксусной кислоты, тиглилглицина и 2-бутанона в моче^[3].
• Биохимический анализ крови — исследование pH крови и концентрации буферных веществ в крови с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза. Основным биохимическим маркером является высокая концентрация кетоновых тел. Также определяется концентрация глюкозы, аммиака, молочной кислоты в крови при подозрении на метаболический ацидоз с целью диагностики и своевременной коррекции терапии (может отмечаться умеренная гипераммониемия, гипогликемия или гипергликемия). Определение концентрации альбумина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови, железа сыворотки крови, определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы в крови — с целью выявления поражения печени (у пациентов может наблюдаться повышение активности трансаминаз)^[1].
• Тандемная масс-спектрометрия — определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови. Данный метод позволяет выявить высокие концентрации C5:1 и C5OH. У некоторых пациентов отмечают снижение свободного карнитина^[1].
• Неонатальный скрининг — позволяет выявить недостаточность бета-кетотиолазы в первые дни после рождения^[3].

• Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга — выявляется повышение Т2-сигнала в области базальных ганглиев с поражением бледного шара, скорлупы, чечевицеобразного и хвостатого ядер и чёрной субстанции. У пациентов с недостаточностью бета-кетотиолазы наблюдается поражение наружной и внутренней капсулы, корковая и подкорковая атрофия больших полушарий, вовлечение среднего мозга, а также рассеянные очаги в перивентрикулярном и подкорковом белом веществе головного мозга^[1].
• Электроэнцефалография — для своевременной диагностики эпилепсии и контроля терапии^[1].
• Электрокардиография — для диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца^[1].

Включает:

• сепсис;
• болезнь HSD10;
• недостаточность сукцинил-КоА:3-кетокислоты-КоА-трансферазы^[2];
• состояния, сопровождающиеся кетотической гипогликемией, — эндокринные нарушения (например, дефицит глюкокортикоидов, дефицит гормона роста);
• наследственные нарушения обмена углеводов (например, дефицит гликогенсинтазы, гликогенозы);
• сахарный диабет,
• органические ацидемии;
• дефицит 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА-дегидрогеназы^[1].

Включают:

• инвалидность^[6];
• кому;
• летальный исход^[3].

Этиотропная терапия недостаточности бета-кетотиолазы не разработана^[3]. Основные принципы лечения направлены на предотвращение метаболического криза, снижение образования токсичных органических кислот, предупреждение развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов. Основой лечения является патогенетическая терапия^[1].

Патогенетическая терапия включает^[1]:

• диетотерапию — умеренное ограничение белка (0,5—1 г/кг/сутки) и жиров; запрещены длительное голодание и кетогенная диета. Рекомендуется увеличить потребление углеводов для подавления кетогенеза;
• левокарнитин — назначается пациентам с дефицитом свободного карнитина;
• внутривенное введение декстрозы при лихорадке, рвоте или повышенном уровне кетоновых тел для предотвращения метаболического криза.

Лечение в период метаболического криза включает^[1]:

• коррекцию метаболического ацидоза — болюсное введение натрия гидрокарбоната с последующей непрерывной инфузией; мониторинг кислотно-основного состояния и электролитов;
• внутривенное введение жидкостей с глюкозой и электролитами — поддержка энергетического баланса и подавление кетогенеза;
• в тяжёлых случаях может потребоваться перитонеальный диализ или искусственная вентиляция лёгких.

Цель терапии при метаболическом кризе — предотвратить коматозное состояние и жизнеугрожающие осложнения^[1].

Симптоматическая терапия показана при развитии неврологических симптомов и подбирается индивидуально врачом-неврологом^[1].

Не применяется.

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике и адекватном лечении заболевания^[1].

Ежегодная углублённая диспансеризация, включающая консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-кардиолога, врача-педиатра/ врача-терапевта с целью мониторинга состояния и своевременного выявления нарушений. Биохимический анализ крови проводится не реже 1 раза в год и включает определение концентрации альбумина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови, железа сыворотки крови, определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы в крови — с целью выявления поражения печени. Также определяется концентрация водородных ионов крови, буферных веществ в крови, обнаружение кетоновых тел в моче с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза. Проводится комплексное определение концентрации аминокислот и ацилкарнитин в крови методом тандемной масс-спектрометрии с целью контроля лечения. Также проводится комплексное определение содержания органических кислот в моче с целью своевременного выявления метаболических нарушений и предотвращения развития метаболического криза. Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента, но не реже 1 раза в год. Рекомендована консультация врача-диетолога с целью назначения диетотерапии. Приём не реже 4 раз в год во время коррекции диетотерапии. Частота осмотра специалиста индивидуальна после подбора диетотерапии^[1].

Пациентам с недостаточностью бета-кетотиолазы рекомендуется проведение плановой вакцинации в соответствии с национальным календарём прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции. Семьям, где диагностировано заболевание, рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование для оценки вероятности наследственной передачи заболевания^[1].