АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Цистинурия

Цистинури́я — редкое наследственное заболевание из группы первичных тубулопатий, обусловленное нарушением реабсорбции цистина в проксимальных канальцах почек. В большинстве случаев наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако возможны и аутосомно-доминантные варианты, связанные с мутациями генов SLC3A1 и SLC7A9. Вследствие повышенной экскреции цистина и его низкой растворимости в моче происходит кристаллизация с образованием цистиновых камней в мочевыводящих путях[1]. Распространённость заболевания в мире оценивается примерно в 1 случай на 7000 человек[2]. К клиническим проявлениями болезни относят почечные колики, вызванные камнями; возможно также развитие инфекции мочевыводящих путей или продолжение хронического заболевания почек. Диагноз устанавливают определением концентрации цистина в моче. Лечение состоит в повышенном потреблении жидкости и подщелачивании мочи, дополнительно возможно назначение медикаментозной терапии и хирургического удаления камней[3][4].

Общие сведения

Классификация

Современная молекулярная классификация выделяет[2]:

  • тип A — мутации в обоих аллелях SLC3A1;
  • тип B — мутации в SLC7A9;
  • тип AB — сочетанные мутации в обоих генах.

Есть 3 типа цистинурии[5]:

  • 1 тип — отсутствие транспорта цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот в кишечнике.
  • 2 тип — снижение до 50 % транспорта цистина в почках и полное отсутствие транспорта диаминомонокарбоновых аминокислот в кишечнике и почках.
  • 3 тип — снижение транспорта этих аминокислот в почках при нормальном их всасывании в кишечнике.

Этиология

Цистинурия — наследственное заболевание с преимущественно аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями генов SLC3A1 (локус 2p21-p16.3) и SLC7A9 (локус 19q13.1), кодирующих субъединицы транспортёра двухосновных аминокислот. Реже описаны случаи аутосомно-доминантного наследования с неполной пенетрантностью, преимущественно связанные с мутациями SLC7A9[2].

Описано более 160 мутаций в гене SLC3A1 и свыше 100 мутаций в гене SLC7A9; некоторые варианты имеют популяционную специфичность (например, вариант p.Met467Thr характерен для жителей Средиземноморья). Несмотря на генетическую гетерогенность, чёткая корреляция между генотипом и тяжестью клинических проявлений не установлена[2].

Редко цистинурия развивается в составе синдромальных состояний, связанных с крупными хромосомными делециями, например при синдроме гипотонии и цистинурии вследствие делеции участка 2p21 с вовлечением генов SLC3A1 и PREPL[2][5].

Патогенез

Белковые продукты генов SLC3A1 (rBAT) и SLC7A9 (b0,+AT) формируют гетеродимерный переносчик, обеспечивающий транспорт цистина и двухосновных аминокислот (орнитина, лизина и аргинина) через апикальную мембрану клеток проксимальных канальцев почек и энтероцитов тонкой кишки[2].

В норме цистин и другие аминокислоты свободно фильтруются в клубочках и практически полностью реабсорбируются в проксимальных канальцах почек; в мочу попадает менее 1 % отфильтрованного цистина. При цистинурии дефект транспортёра rBAT/b0,+AT приводит к резкому снижению канальцевой реабсорбции, вследствие чего экскреция цистина возрастает до 400—1400 мг/сут и более[2][6].

Повышенная концентрация цистина в моче (гиперцистинурия) является ключевым звеном патогенеза. Цистин представляет собой димер цистеина и характеризуется крайне низкой растворимостью в водной среде, особенно при физиологических значениях pH мочи. При pH около 7 его растворимость составляет приблизительно 250 мг/л, тогда как при повышении pH до 7,5—8,0 она возрастает до 500—750 мг/л и более. Тем не менее поддержание стойко щелочной реакции мочи в клинической практике затруднено[6].

Если концентрация цистина превышает предел его растворимости (примерно 250—300 мг/л при нейтральном pH), происходит его кристаллизация с образованием характерных гексагональных кристаллов и последующим формированием цистиновых конкрементов в мочевых путях. Камнеобразование при цистинурии является следствием физико-химического перенасыщения мочи цистином[2].

На растворимость цистина дополнительно влияют[2]:

  • pH мочи (основной фактор);
  • объём мочи (разбавление снижает риск кристаллизации);
  • концентрация электролитов и макромолекул;
  • диета (особенно потребление натрия и белка, влияющее на экскрецию цистина).

Несмотря на нарушение кишечного транспорта цистина, клиническое значение этого дефекта минимально, поскольку всасывание компенсируется альтернативными механизмами. Транспорт цистина в почках осуществляется по крайней мере двумя системами[2]:

  • системой с низким сродством (S1-S2 сегменты проксимальных канальцев), обеспечивающей до 90 % реабсорбции;
  • системой с высоким сродством (S3 сегмент),

Наряду с цистином повышенно экскретируются орнитин, лизин и аргинин, однако они не участвуют в камнеобразовании из-за высокой растворимости. В то же время у пациентов часто выявляются сопутствующие метаболические нарушения (гиперкальциурия, гипоцитратурия, гиперурикозурия), которые могут способствовать формированию смешанных конкрементов (например, цистин + оксалат кальция)[2][4].

Цистиновые камни отличаются высокой плотностью и прочностью вследствие однородной кристаллической структуры, что затрудняет их фрагментацию и лечение[2].

Эпидемиология

Цистинурия — наиболее распространённая наследственная причина мочекаменной болезни. На её долю приходится около 1—2 % случаев нефролитиаза у взрослых и 6—8 % у детей. Цистиновые камни составляют примерно 1 % всех почечных конкрементов у взрослых и до 6—8 % у детей[2][6].

Распространённость заболевания в мире оценивается примерно в 1 случай на 7000 человек, однако данный показатель существенно варьирует в зависимости от географического региона и популяции. В частности, распространённость составляет около 1:100 000 в Швеции, 1:18 000 в Японии, 1:4000 в Австралии, 1:2500 в Израиле и среди ливийских евреев, а также около 1:2000 в Великобритании и Испании. В Саудовской Аравии показатель достигает 4,5 случая на 100 000 населения[2][3].

Заболевание чаще встречается у мужчин, которые страдают цистинурией примерно в два раза чаще, чем женщины, и характеризуется более высокой частотой камнеобразования (в среднем 0,42 камня в год у мужчин и 0,21 — у женщин). Камни могут формироваться в любом возрасте, однако заболевание чаще дебютирует рано: у значительной части пациентов нефролитиаз развивается в детском или подростковом возрасте[2][3]. Примерно у 50 % больных первый эпизод возникает в течение первого десятилетия жизни, ещё у 25—40 % — в подростковом возрасте. Средний возраст манифестации составляет около 13—22 лет[3][6].

Течение цистинурии характеризуется высокой частотой рецидивов. Часто у пациента образуется один камень каждые 1—2 года, при этом примерно раз в 3 года требуется хирургическое вмешательство. К среднему возрасту пациент может перенести до семи операций. Вероятность рецидива цистиновых камней в течение 5 лет достигает 83 %, что выше, чем при других типах нефролитиаза. После хирургического лечения без профилактической медикаментозной терапии частота рецидивов может достигать 45 % уже через 3 месяца, тогда как на фоне лечения она снижается примерно до 25 % в течение 3 лет[3].

Более чем у 25 % пациентов с цистиновыми камнями впоследствии формируются конкременты другого состава, чаще всего фосфатно-кальциевые, что связывают, в том числе, с ощелачиванием мочи. У 20—40 % пациентов выявляются сопутствующие метаболические нарушения мочи, включая гипоцитратурию (около 44 %), гиперкальциурию (19 %) и гиперурикозурию (22 %)[3].

Несмотря на высокий риск рецидивирующего камнеобразования, общий риск поражения почек в той или иной степени может достигать 70 %, тогда как риск развития терминальной стадии почечной недостаточности остаётся относительно низким и составляет менее 5 %[3].

Диагностика

Диагноз выставляется только при количественном определении цистина в крови и моче.

Клиническая картина

Клинические проявления возникают в детском возрасте или в молодом возрасте (чаще в интервале 10—30 лет)[4]. Наиболее частым и типичным проявлением является почечная колика — внезапная интенсивная боль в поясничной области или боку, обусловленная обструкцией мочевыводящих путей камнем. Боль обычно односторонняя, может иррадиировать в пах, половые органы или нижние отделы живота, нередко сопровождается тошнотой и рвотой. При физикальном обследовании определяется болезненность в рёберно-позвоночном углу[3].

Частым симптомом является гематурия (микро- или макрогематурия), однако у части пациентов (до 15 %) она может отсутствовать даже при наличии обструкции. Также возможны дизурические расстройства и самостоятельное отхождение камней или их фрагментов[3].

У гомозиготных форм заболевание протекает особенно тяжело, с частыми рецидивами. Более чем у половины пациентов формируются камни, нередко с двусторонним поражением почек[2].

Описаны редкие ассоциации цистинурии с другими наследственными и системными заболеваниями: с пигментной дистрофией сетчатки, гемофилией, мышечной дистрофией, синдромом Дауна и наследственным панкреатитом[2].

Лабораторные исследования

При общем анализе мочи могут обнаруживаться типичные кристаллы цистина шестиугольной формы, являющиеся высокоспецифичным признаком заболевания. Кристаллурия выявляется у значительной части пациентов и может использоваться для мониторинга эффективности терапии: исчезновение кристаллов в утренней порции мочи свидетельствует о хорошем контроле заболевания[3][6].

Из-за высокого содержания серы моча может иметь характерный запах, напоминающий запах «тухлых яиц»[3].

Для скрининга применяется цианид-нитропруссидный тест — качественный колориметрический метод, при котором моча окрашивается в фиолетовый цвет при повышенной концентрации цистина (обычно выше 75 мг/г креатинина). Несмотря на простоту и доступность, тест имеет ограниченную чувствительность и может давать ложноположительные результаты (например, при синдроме Фанкони, гомоцистинурии или приёме некоторых лекарственных препаратов), поэтому положительные результаты требуют подтверждения[2][3].

«Золотым стандартом» лабораторной диагностики является количественное определение суточной экскреции цистина с мочой. У здоровых лиц она составляет менее 30—80 мг/сут, тогда как при цистинурии обычно превышает 300—400 мг/сут и может достигать 600—1400 мг/сут у гомозиготных пациентов. У гетерозиготных носителей показатели могут быть нормальными или умеренно повышенными[2][3].

Для более точного количественного анализа применяются методы ионообменной хроматографии и жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией[3].

Дополнительные специализированные методы включают[3]:

  • тест на перенасыщение цистином, позволяющий оценить риск кристаллизации;
  • тест на «цистиновую ёмкость», определяющий способность мочи растворять цистин (особенно информативен у пациентов, получающих тиоловую терапию);
  • оценку объёма кристаллов цистина, используемую для прогнозирования рецидивов камнеобразования.

Анализ состава камней (с использованием инфракрасной спектроскопии или рентгеновской дифракции) является важным этапом диагностики и позволяет подтвердить наличие цистиновых конкрементов. В большинстве случаев камни состоят из цистина, однако до 40 % могут быть смешанными (с содержанием оксалатов или фосфатов кальция)[2][3].

Инструментальные исследования

Методы визуализации используются для выявления конкрементов, оценки их размеров, локализации и осложнений (например, обструкции мочевыводящих путей)[3].

Цистиновые камни обладают относительно низкой рентгеноконтрастностью, поэтому при обзорной рентгенографии органов брюшной полости они визуализируются хуже, чем кальцийсодержащие камни, и могут иметь вид «матового стекла»[2].

Ультразвуковое исследование является основным методом инструментальной диагностики, особенно у детей и беременных. Оно позволяет выявлять камни (обычно размером более 4 мм), а также признаки обструкции, такие как гидронефроз. Однако ультразвуковое исследование не позволяет определить химический состав камней[3].

Компьютерная томография без контрастирования является «золотым стандартом» визуализации при мочекаменной болезни. Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью и позволяет точно выявлять даже небольшие конкременты. Цистиновые камни обычно имеют относительно низкую плотность (менее 800 единиц по шкале Хаунсфилда), однако по этому показателю их сложно отличить от камней мочевой кислоты. Двухэнергетическая компьютерная томография может использоваться для уточнения химического состава камней, однако её доступность ограничена[3][6].

В отдельных случаях применяются внутривенная пиелография и другие методы для оценки анатомии мочевыводящих путей, например перед хирургическим лечением[2].

В пренатальной диагностике описан редкий признак — гиперэхогенность кишечника плода при ультразвуковом исследовании, связанная с повышенным содержанием цистина в околоплодных водах[3].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика цистинурии проводится со следующими заболеваниями:

Осложнения

Осложнения цистинурии преимущественно обусловлены рецидивирующим образованием цистиновых конкрементов и их воздействием на почки и мочевыводящие пути. Повторяющийся нефролитиаз приводит к хронической травматизации тканей, обструкции мочевыводящих путей и формированию рубцовых изменений в почках и мочеточниках. Это сопровождается болевым синдромом, необходимостью многократных хирургических вмешательств и постепенным снижением функции почек. К наиболее частым осложнениям относятся[3][6]:

У пациентов с цистинурией риск развития хронической болезни почек значительно выше, чем при других формах нефролитиаза. В отдельных случаях (около 5 %) заболевание прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности. Также у пациентов с цистинурией чаще наблюдается артериальная гипертензия, что коррелирует с наличием и прогрессированием хронической болезни почек[6].

Лечение

Лечение цистинурии направлено на предотвращение кристаллизации цистина и образования камней за счёт снижения его концентрации в моче и повышения растворимости. Заболевание требует пожизненной терапии и наблюдения.

Консервативное лечение

Основу лечения составляют немедикаментозные меры[3][7].

  1. Гидратация — рекомендуется значительное увеличение потребления жидкости с целью поддержания суточного диуреза не менее 2—3 л. Это позволяет снизить концентрацию цистина в моче до концентрации менее 250 мг/л. Важным является равномерное потребление жидкости в течение суток, включая ночное время.
  2. Диета. Рекомендуется:
    • ограничение потребления натрия (<2 г/сут), что снижает экскрецию цистина;
    • умеренное ограничение животного белка (≈0,8—1 г/кг/сут);
    • снижение потребления метионина (преимущественно за счёт уменьшения доли животных белков).
    • У детей чрезмерное ограничение белка не допускается из-за риска нарушения роста.
  3. Подщелачивание мочи — повышение pH мочи до 7,5—8,0 значительно увеличивает растворимость цистина. Наиболее часто применяют цитрат калия. Возможны также комбинированные щелочные препараты. Поддержание высокого pH требует регулярного контроля, так как связано с риском образования фосфатных камней.

При неэффективности немедикаментозных мер назначаются препараты, повышающие растворимость цистина. Тиоловые препараты (цистин-связывающие)[3]:

Они разрывают дисульфидную связь цистина с образованием более растворимых соединений. Эти препараты эффективны, но часто вызывают побочные эффекты (сыпь, артралгии, гематологические нарушения, нефротический синдром), что требует регулярного лабораторного контроля. При применении пеницилламина дополнительно назначают пиридоксин[4][7].

Другие препараты[3]:

  • каптоприл — может использоваться у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией;
  • ацетазоламид — иногда применяется как дополнительное средство для повышения pH мочи, но ограничен побочными эффектами.

Хирургическое лечение

Удаление камней проводится по общим принципам лечения мочекаменной болезни, однако имеет особенности. Цистиновые камни относительно устойчивы к экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии, поэтому чаще применяются эндоскопические методы (например, уретероскопия с лазерной литотрипсией). При необходимости используются чрескожные вмешательства. Важно максимально полное удаление конкрементов, поскольку остаточные фрагменты способствуют рецидиву. Следует учитывать быстрое инкрустирование мочеточниковых стентов, поэтому их длительное использование нежелательно[3].

Перспективные методы лечения

Ведутся исследования новых подходов к терапии, включая[3][6][7]:

  • препараты на основе тиолов нового поколения (например, буцилламин);
  • α-липоевую кислоту, повышающую растворимость цистина;
  • антагонисты вазопрессиновых рецепторов (толваптан), увеличивающие диурез;
  • ингибиторы SGLT-2;
  • ингибиторы кристаллизации цистина;
  • генные методы терапии.

Эти методы находятся на стадии клинических исследований.

Прогноз

Прогноз при цистинурии относительно неблагоприятный. Заболевание имеет хроническое рецидивирующее течение с высоким риском повторного камнеобразования, необходимостью многократных хирургических вмешательств и постепенным снижением функции почек. Несмотря на проводимую терапию, у большинства пациентов сохраняется склонность к образованию камней на протяжении всей жизни, что сопровождается снижением качества жизни[2][3].

Диспансерное наблюдение

Основным методом визуализации является ультразвуковое исследование почек, которое проводят каждые 6—12 месяцев. Частота обследований определяется индивидуально: при редком камнеобразовании (менее одного эпизода в год) достаточно ежегодного контроля, при высокой активности заболевания мониторинг проводят чаще. При необходимости применяются дополнительные методы визуализации[3].

Лабораторное наблюдение включает суточный анализ мочи с оценкой экскреции цистина, степени его перенасыщения и цистиновой ёмкости мочи. Эти показатели используются для контроля и коррекции терапии. У пациентов, получающих тиоловые препараты, а также при наличии почечной недостаточности рекомендуется контроль протеинурии. Также проводится регулярная оценка функции почек. Возможно проведение анализа мочи на кристаллурию, наличие которой может коррелировать с риском образования новых камней. Пациентам рекомендуется регулярный самоконтроль pH мочи (с использованием тест-полосок или электронных приборов), а также контроль суточного диуреза. Оптимальным считается уровень pH около 7,5[2][3].

Пациенты должны проходить регулярное клинико-лабораторное и инструментальное обследование. При стабильном течении заболевания суточный анализ мочи и визуализация проводятся не реже одного раза в год, при активном течении — чаще[2][3].

Профилактика

Профилактика цистинурии направлена на снижение риска образования цистиновых камней и замедление прогрессирования поражения почек. Важную роль играет раннее выявление заболевания, включая проведение семейного скрининга, что позволяет выявить пациентов с генетической предрасположенностью к цистинурии. Ключевым элементом профилактики является поддержание высокого уровня гидратации. Пациентам рекомендуется увеличение потребления жидкости с целью достижения суточного диуреза не менее 2,5—3 литров, включая ночное время. Это способствует снижению концентрации цистина в моче и уменьшает вероятность кристаллизации[2][3].

Существенное значение имеет диетотерапия, направленная на ограничение потребления натрия и животных белков, что способствует снижению экскреции цистина. Неотъемлемой частью профилактики является ощелачивание мочи[3].

Важным компонентом является обучение пациентов. Им рекомендуется регулярный самоконтроль показателей мочи, включая её pH, удельный вес и суточный объём. Это позволяет своевременно корректировать режим гидратации и терапию[2].

Примечания

  1. ↑ Чугунова О. Л., Шумихина М. В., Павлушкина Л. В. Основные факторы риска развития мочекаменной болезни у детей // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. — 2018. — № 5.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Biyani C. S. Cystinuria (англ.). MedScape. MedScape (11 марта 2024). Дата обращения: 15 апреля 2026.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Leslie S. W., Sajjad H., Nazzal L. Cystinuria (англ.). StatPearls. StatPearls Publishing (30 мая 2023). Дата обращения: 15 апреля 2026.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 LaRosa C. J. Цистинурия. Справочник MSD. MSD Manuals (октябрь 2024). Дата обращения: 16 апреля 2026.
  5. ↑ 1 2 Малхасян В. А., Семенякин И. В.,Колонтарев К. Б. Метафилактика мочекаменной болезни: Учебно-методическое пособие. — М.: ГБУЗ «ГКБ им. С.И. Спасокукоцкого ДЗМ», 2021. — С. 43—44. — 76 с. — ISBN 978-5-6044613-9-6.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Sadiq S., Cil O. Jul;57(4):377-384. doi: 10.5152/TurkArchPediatr.2022.22105. PMID: 35822468; PMCID: PMC9317473. Cystinuria: An Overview of Diagnosis and Medical Management // Turk Arch Pediatr : Journal. — 2022. — С. 377—384. — doi:10.5152/TurkArchPediatr.2022.22105. — PMID 35822468. — PMC 9317473.
  7. ↑ 1 2 3 Гелиг В. А., Леонова Е. И., Горелов Д. С., и др. Актуальные аспекты терапии пациентов с цистиновым нефролитиазом // Вестник урологии : Журнал. — 2025. — Т. 13, № 3. — С. 126—136. — doi:10.21886/2308-6424-2025-13-3-126-136.

Ссылки

Дополнительно по теме

Категории