Дефицит гуанидинацетатметилтрансферазы

Первое описание дефицита ГАМТ было сделано в 1994 году исследователем С. Стоклером, который наблюдал это состояние у двухлетнего мальчика с мышечной гипотонией и двигательными нарушениями. После назначения перорального приёма креатина моногидрата у пациента было отмечено значительное улучшение состояния. Ген GAMT, ответственный за развитие данного заболевания, был идентифицирован и локализован в 1998 году^[2].

Дефицит ГАМТ относится к нарушениям метаболизма креатина, которые классифицируются на^[3]:

1. Нарушения синтеза креатина:
   • дефицит ГАМТ;
   • дефицит L-аргинин: глицинамидинотрансферазы.
2. Нарушение транспорта креатина:
   • Х-сцепленный дефицит переносчика креатина.

Развитие дефицита ГАМТ обусловлено мутациями в гене GAMT, который кодирует цитозольный фермент — гуанидинацетатметилтрансферазу. Этот фермент катализирует ключевую реакцию в процессе биосинтеза креатина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее частыми патогенными вариантами гена GAMT, вызывающими дефицит гуанидинацетатметилтрансферазы, выступают мутации c.59G>C (p.Trp20Ser) и c.48C>A (p. Cys16), расположенные в первом экзоне, а также мутация c.327G>A (p. Lys109Lys), находящаяся во втором экзоне гена^[4].

Патогенез дефицита ГАМТ связан с нарушением биосинтеза креатина — ключевого соединения для энергетического метаболизма в мышечной и нервной тканях. Ген GAMT кодирует фермент гуанидинацетат-N-метилтрансферазу, который относится к семейству ацилтрансфераз и катализирует вторую, заключительную стадию синтеза креатина. В норме этот цитозольный фермент осуществляет трансформацию гуанидинацетата в креатин, используя S-аденозилметионин в качестве донора метильной группы с одновременным образованием S-аденозилгомоцистеина. При мутациях в гене GAMT происходит снижение или полная утрата активности фермента. Это приводит к двум основным метаболическим последствиям: дефициту креатина в тканях и накоплению его предшественника — гуанидинацетата, обладающего нейротоксическим действием. Недостаток креатина нарушает энергетический обмен в клетках, особенно зависимых от креатинфосфатного пути генерации АТФ (нейроны, кардиомиоциты, скелетные мышцы). Одновременно накапливающийся гуанидинацетат оказывает прямое повреждающее действие на нервную систему^[2][4].

Дефицит ГАМТ относится к категории крайне редких наследственных заболеваний. По данным эпидемиологических исследований, распространённость этой патологии варьирует в пределах от 1 случая на 550 тысяч человек до 1 случая на 2,64 миллиона человек в общей популяции^[2].

Первые симптомы заболевания могут проявляться в младенчестве (3—6 месяцев) и до двухлетнего возраста, хотя описаны случаи постановки диагноза в период от неонатального возраста до 34 лет. Наиболее постоянным и универсальным проявлением является задержка развития и когнитивные нарушения, варьирующие от лёгких до тяжёлых форм умственной отсталости^[3].

Речевые нарушения представлены в различной степени выраженности — от крайне ограниченного словарного запаса (менее 10 слов) до способности строить короткие фразы в подростковом возрасте. Более чем у 75 % больных отмечаются поведенческие расстройства, например, гиперактивность, аутистические проявления и самоповреждающее поведение^[3].

Эпилептические приступы, занимающие третье место по частоте встречаемости (более 70 % случаев), могут проявляться миоклоническими, генерализованными тонико-клоническими, парциальными сложными, атоническими приступами и кивательными движениями головы. Тяжесть приступов варьирует от редких эпизодов до лекарственно-резистентных форм. Двигательные нарушения включают хорею, атетоз, дистонию и атаксию^[3].

Дисморфические особенности включают микроцефалию, широкий лоб, уплощение средней части лица, высокое нёбо, короткий нос с выступающей переносицей, аномалии строения ушных раковин, глубоко посаженные глаза, клинодактилию пятого пальца и астеническое телосложение. Подобные стигмы дисэмбриогенеза наблюдаются преимущественно у пациентов мужского пола^[3].

Желудочно-кишечные нарушения представлены повторяющейся рвотой, запорами, динамической кишечной непроходимостью, гепатитом, язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, а также грыжей пищеводного отверстия диафрагмы^[3].

Биохимический анализ: при дефиците ГАМТ характерно повышение концентрации гуанидинацетата в моче, плазме крови и цереброспинальной жидкости, одновременно наблюдается сниженная или погранично низкая концентрация креатина и креатинина^[3].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене GAMT методом секвенирования^[2].

При эхокардиографии у некоторых пациентов выявляется увеличение конечно-диастолического размера левого желудочка при одновременном уменьшении толщины его задней стенки^[3].

Протонная магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга: у пациентов с дефицитом ГАМТ всегда выявляется полное отсутствие или значительное снижение пика креатина^[3].

Дифференциальная диагностика ДНАМТ проводится со следующими состояниями^[3]:

• дефицит P5CS типа 1;
• дефицит аргининосукцинатлиазы;
• дефицит аргининосукцинатсинтетазы;
• дефицит орнитинаминотрансферазы;
• дефицит орнитинтранскарбамилазы;
• дефицит пируваткарбоксилазы;
• синдром гиперорнитинемии-гипераммониемии-гомоцитруллинурии;
• лизинурическая белковая непереносимость.

Лечение дефицита ГАМТ базируется на пероральной заместительной терапии креатином в форме моногидрата, что позволяет восполнить недостаток метаболита в центральной нервной системе. Также применяются антиконвульсанты для купирования судорожного синдрома, орнитин для коррекции аминокислотного обмена путём и ограничения пищи с содержанием аргинина. Существенное значение в лечебном комплексе отводится регулярным реабилитационным процедурам: кинезиотерапия, мануальная терапия и физиотерапия^[2][5].

Прогноз при дефиците ГАМТ в целом благоприятный, поскольку он не представляет непосредственной угрозы для жизни пациента. Однако у больных с тяжёлыми формами эпилепсии, сопровождающимися частыми и выраженными судорожными приступами, может наблюдаться сокращение ожидаемой продолжительности жизни^[2].

Не разработано.

Не разработана.