Наследственный симметричный дисхроматоз

Заболевание было впервые описано И. Тояма в 1910 году^[5], позднее в 1929 году он назвал это заболевание «наследственный симметричный дисхроматоз»^[6].

НСД является генетическим заболеванием. В подавляющем большинстве случаев тип наследования — аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью. Для развития болезни достаточно одной копии мутантного гена, унаследованной от одного из родителей. Также существуют единичные сообщения о случаях заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования^[3].

Заболевание вызывается мутациями в гене ADAR1 (ген двухцепочечной РНК-специфической аденозиндезаминазы 1), который расположен на 1-й хромосоме в локусе 1q21.1—21.2. Ген ADAR1 кодирует одноимённый фермент, катализирующий превращение аденозина в инозин в двухцепочечной РНК (дцРНК)^[4].

Выявлено более 100 различных мутаций в гене ADAR1, включая миссенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания, нонсенс-мутации и мутации в сайтах сплайсинга. Большинство этих мутаций локализованы в каталитическом домене дезаминазы и в доменах, связывающих дцРНК, что указывает на критическую важность этих участков для функции фермента^[4].

Патогенез НСД изучен не полностью, однако ключевым механизмом считается гаплонедостаточность гена ADAR1. Это состояние, при котором одной нормальной копии гена недостаточно для обеспечения нормальной функции, и мутантный аллель приводит к снижению общей активности фермента.

Белок ADAR1 катализирует процесс редактирования РНК: замена аденозина на инозин в субстратах дцРНК. Инозин распознаётся клеточными системами как гуанозин, что может приводить к изменению последовательности РНК и, как следствие, к изменению свойств кодируемых белков. Белок участвует в нескольких важных физиологических процессах^[1][4]:

• врождённый противовирусный иммунитет: ADAR1, особенно его индуцируемая интерфероном изоформа p150, играет роль модулятора иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию интерфероновых путей в ответ на эндогенные и экзогенные дцРНК;
• инактивация вируса (например, вируса кори, вирус иммунодефицита человека и вируса гепатита C);
• изменение свойств рецептора нейротрансмиттера для L-глутамата (GluR) и серотонина (5-HT2cR).

Считается, что характерные для НСД гипо- и гиперпигментированные пятна являются результатом нарушения функции меланоцитов^[4].

1. Образование гипопигментированных пятен: под воздействием стрессовых факторов (вирусная инфекция или ультрафиолетовое излучение) в меланоцитах, несущих мутацию ADAR1 и имеющих сниженную ферментативную активность, запускается апоптоз.
2. Образование гиперпигментированных пятен: оставшиеся жизнеспособные меланоциты (например, из области выпуклости волосяного фолликула) мигрируют в эпидермис и пролиферируют, формируя очаги гиперпигментации. Однако точные механизмы, почему эти пятна становятся темнее нормальной кожи и почему сыпь имеет специфическую локализацию, остаются невыясненными.

При гистологическом исследовании выявляют сниженное количество меланоцитов в гипопигментированных областях по сравнению со здоровой кожей^[1].

НСД является редким генетическим заболеванием. Наиболее часто оно регистрируется среди населения стран Восточной Азии — Япония и Китай. Распространённость в Японии составляет примерно 1 случай на 67 000 человек. Несмотря на наибольшую распространённость в Азии, случаи заболевания были зарегистрированы по всему миру у представителей разных этнических групп, включая Европу, Латинскую Америку, Таиланд, Индию и др. Заболевание с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. По мнению отдельных исследователей, среди лиц европеоидной расы заболевание в основном выявляют у рыжеволосых людей^[2][3].

Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины^[3].

НСД характеризуется одновременным наличием гиперпигментированных и гипопигментированных пятен. В начале появляются гипопигментированные пятна на тыльной поверхности конечностей (кистей и стоп). Затем появляются участки гиперпигментации точечного, сетчатого, реже линейного, рисунка. На лице часто наблюдаются единичные высыпания по типу веснушек. Как правило, высыпания не распространяются на туловище^[3].

Первые проявления заболевания возникают в младенчестве или раннем детском возрасте. Болезнь медленно прогрессирует, возможно вовлечение в процесс боковых поверхностей шеи и надключичных зон. После полового созревания распространение высыпаний часто полностью прекращается, а сформировавшиеся пятна сохраняются на протяжении всей жизни. Субъективные ощущения обычно отсутствуют^[3].

Высыпания на коже могут сочетаться с неврологическими нарушениями, умственной отсталостью, расширением сосудов сетчатки, врождённой патологией сердечно-сосудистой системы и множественными гемангиомами^[3].

У пациентов с НСД повышен риск развития эпителиальных и меланоцитарных новообразований кожи^[3].

Симптомы могут временно усугубляться под воздействием солнечного света, особенно в летний период^[2].

• Электронно-микроскопическое исследование — в меланоцитах наблюдается дегенеративная вакуолизация, указывающая на апоптоз^[1].
• Молекулярно-генетическое исследование — выявлений мутаций в гене ADAR1^[1].
• Гистологическое исследование поражённых участков кожи^[1].

Не применяется.

Дифференциальную диагностику следует проводить со следующими заболеваниям:

• наследственный универсальный дисхроматоз,
• ретикулярная акропигментация Китамуры,
• болезнь Доулинга — Дегоса^[1],
• пигментная ксеродерма,
• синдром Айкарди — Гутьер^[2],
• сетчатая пигментная дерматопатия Хаусса — Оберста — Лена^[7].

Могут наблюдаться выраженные неврологические расстройства, например, дистония, умственные нарушения и кальцификация мозга^[1]. Также могут наблюдаться акродерматит, псориаз и депрессия^[4].

Прогноз благоприятный. Продолжительность жизни при НСД нормальная^[2].

Лечение НСД не разработано^[2]. Необходимо ограничить инсоляцию, а также использовать солнцезащитные средства^[3].

Индивидуально.

Возможно проведение пренатальной диагностики, если патогенный вариант был ранее выявлен у члена семьи^[2]. Также необходимо генетическое консультирование^[2].