АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Миотоническая дистрофия

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Миотони́ческая дистрофи́я (МД; боле́знь Шта́йнерта) — это аутосомно-доминантное наследственное заболевание с практически полной пенетрантностью и выраженным клиническим полиморфизмом. Основные симптомы включают миотонию, дистальную мышечную слабость, катаракту, когнитивные нарушения, усталость, потерю волос и различные эндокринные расстройства. Выделяют два типа заболевания: МД 1-го типа, обусловленную накоплением тринуклеотидных повторов CTG, и более лёгкую форму МД 2-го типа, вызванную увеличением числа повторов CCTG в гене ZNF9. Прогноз варьирует в зависимости от типа и тяжести течения, но в целом заболевание носит прогрессирующий характер[3].

Общие сведения

История

В 1909 году Штайнерт и его коллеги впервые чётко описали «классический» тип МД, который получил название болезни Штайнерта. Генетический дефект, ответственный за эту форму заболевания, был обнаружен в 1992 году: им оказалась экспансия нестабильного тринуклеотидного повтора CTG в 3'-нетранслируемой области гена киназы миотонической дистрофии (DMPK), кодирующего миозинкиназу, экспрессируемую в скелетных мышцах. Позднее, в 1994 году, было описано иное мультисистемное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, также проявляющееся миотонией, мышечной слабостью (преимущественно проксимальной) и катарактой, но без характерного для болезни Штайнерта генетического дефекта[4].

Классификация

МД классифицируется на 2 типа в зависимости от этиологии заболевания[3]:

  • МД 1-го типа связана с накоплением тринуклеотидных повторов CTG в гене DMPK;
  • МД 2-го типа связана с увеличением числа повторов CCTG в гене ZNF9.

Этиология

МД представляет собой наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу. Оба типа МД обусловлены экспансией тандемных повторов ДНК, что приводит к мутации с приобретением патологической функциональной активности РНК. МД 1-го типа вызвана увеличением числа цитозин-тимин-гуаниновых (CTG) повторов в 3'-нетранслируемой области гена киназы белка миотонической дистрофии. МД 2-го типа возникает в результате экспансии тетрануклеотидного повтора цитозин-цитозин-тимин-гуанин (ССTG), расположенного в интроне гена цинк-пальцевого нуклеиново-кислот-связывающего белка[5].

Патогенез

В основе патогенеза МД 1-го типа лежит экспансия тринуклеотидного CTG-повтора в 3'-нетранслируемой области гена DMPK. Мутантная мРНК, содержащая аномально длинные повторы, накапливается в ядрах клеток, формируя так называемые «ядерные фокусы». Эти фокусы связывают и выводят из строя ключевые РНК-связывающие белки, главным образом семейство MBNL (muscleblind-like). Параллельно происходит активация другого семейства белков — CELF (CUGBP/Elav-like family). Дисбаланс этих регуляторов приводит к масштабным нарушениям альтернативного сплайсинга сотен генов, что вызывает синтез эмбриональных или патологических изоформ белков и утрату их нормальной функции. Это является основной причиной мультисистемных проявлений болезни, включая поражение центральной нервной системы (ЦНС)[6].

В ЦНС нарушение сплайсинга затрагивает гены, критически важные для функций нейронов: гены тау-белка (MAPT), глутаматных рецепторов (например, GRIN1), амилоидного предшественника (APP) и многие другие. Это ведёт к синаптической дисфункции, нарушению нейропластичности, когнитивным дефицитам и изменениям поведения. Потеря функции MBNL2 особенно тесно связана с нарушениями памяти, сна и синаптической передачи. Накопление токсичной РНК наблюдается в нейронах, астроцитах и олигодендроцитах, что указывает на вовлечённость разных типов клеток мозга[6].

Кроме основного механизма, в патогенез вносят вклад и другие процессы[6]:

  • RAN-трансляция с образованием токсичных полипептидов (например, полиглутаминовых);
  • нарушение полиаденилирования мРНК;
  • активация сигнального пути протеинкиназы C;
  • дисрегуляция микроРНК.

Важным аспектом является также возрастная соматическая нестабильность CTG-повторов — их дальнейшее расширение в течение жизни в неделящихся клетках (нейронах, кардиомиоцитах), что коррелирует с прогрессированием симптомов[6].

Ключевой молекулярный механизм развития МД 2-го типа схож с таковым при МД 1-го типа и относится к «приобретению функции» токсичной РНК. Однако, в отличие от МД 1-го типа, для МД 2-го типа также предполагается участие механизма потери функции белка CNBP. Уровень этого белка снижается в мышцах пациентов, что может вносить дополнительный вклад в патологию, нарушая трансляцию и взаимодействие с белками сарколеммы (например, с α-дистрогликаном), и объяснять некоторые клинические отличия между типами. Важным в патогенезе МД 2-го типа также является участие белка rbFOX1: этот белок специфически связывается с CCUG-повторами (но не с CUG), конкурируя с MBNL1, что может частично смягчать его секвестрацию и вносить вклад в фенотипические различия между двумя типами болезни[7].

Эпидемиология

МД является наиболее распространённой формой мышечной дистрофии среди представителей европейской расы. Заболевание первого типа встречается чаще, чем второго. Общая глобальная распространённость МД составляет примерно 1 случай на 3000 человек, однако в некоторых регионах, например, в Квебеке, этот показатель достигает 1 случая на 500 человек[5].

Диагностика

Клиническая картина

МД является заболеванием с выраженным клиническим полиморфизмом и мультисистемным поражением. Несмотря на то, что оба типа заболевания имеют общие симптомы — миотонию, мышечную слабость и атрофию, а также катаракту, между ними существуют важные различия. Течение заболевания варьирует от бессимптомных форм до тяжёлых врождённых вариантов[8].

Миотоническая дистрофия 1 типа

Заболевание проявляется широким спектром симптомов, которые условно можно разделить на несколько форм в зависимости от возраста начала и тяжести[8]:

  • врождённая форма встречается примерно в 15 % случаев и связана с наиболее значительным расширением CTG-повторов. Пренатально могут отмечаться снижение двигательной активности плода и многоводие. После рождения характерными признаками являются выраженная мышечная гипотония (а не миотония), слабость лицевой мускулатуры, приводящая к характерному «кисетообразному» рту, дыхательная недостаточность, дисфагия, а также задержка психомоторного развития. Неонатальная смертность при этой форме высока, но выжившие дети могут доживать до взрослого возраста, имея серьёзные неврологические и когнитивные нарушения;
  • детская (инфантильная) форма проявляется примерно в 10-летнем возрасте. На первый план выходят неспецифические симптомы: трудности в обучении, проблемы с речью (дизартрия), психосоциальные нарушения. Мышечные симптомы (миотония, слабость) могут быть выражены слабо, однако нарушения сердечной проводимости могут выявляться уже в этом возрасте;
  • классическая форма манифестирует обычно в возрасте 20-40 лет. Ключевым начальным симптомом является миотония, для которой характерен «феномен разминки» — затруднение расслабления мышц после первого движения, уменьшающееся при повторных сокращениях. Преобладает дистальная мышечная слабость, приводящая к нарушению тонкой моторики кистей и «степпажу» при ходьбе. Формируется типичный «миопатический» или «заострённый» профиль лица вследствие атрофии височных, жевательных и мимических мышц. Заболевание носит прогрессирующий характер, часто сопровождается сердечными аритмиями;
  • лёгкая (олигосимптомная) форма дебютирует поздно, часто после 40-50 лет. Проявляется незначительной миотонией, умеренной слабостью и ранним развитием катаракты. Пациенты с этой формой, как правило, имеют нормальную продолжительность жизни.

Миотоническая дистрофия 2 типа

МД 2-го типа обычно проявляется во взрослом возрасте (медиана около 48 лет) и имеет более мягкое, но вариабельное течение. Основными клиническими отличиями от МД 1-го типа являются преобладание проксимальной мышечной слабости (поражаются мышцы шеи, тазового и плечевого пояса, длинные сгибатели пальцев), а также выраженный болевой синдром. Боль часто носит распространённый, миофасциальный характер, может имитировать фибромиалгию и является одной из главных жалоб пациентов. Миотония при МД 2-го типа часто менее выражена и может быть непостоянной. Характерны раннее развитие катаракты (до 50 лет) и нейросенсорная тугоухость. Поражение сердца встречается, но, как правило, протекает менее агрессивно, чем при МД 1-го типа[8].

Инструментальные исследования

При проведении исследований нервной проводимости у пациентов с миотонической дистрофией выявляется снижение амплитуды моторного ответа при нормальных показателях латентности и скорости проведения. Сенсорная проводимость, как правило, остаётся в норме[5].

Электромиография: характерными находками являются признаки раннего рекрутирования двигательных единиц: потенциалы двигательных единиц имеют короткую длительность и малую амплитуду. Особенно специфичны миотонические разряды — спонтанная активность в виде последовательностей потенциалов с характерным нарастанием и спадом как амплитуды, так и частоты (обычно в диапазоне от 20 до 150 разрядов в секунду). Для повышения чувствительности исследования и выявления миотонических разрядов рекомендуется оценивать дистальные мышцы, а не проксимальные[5].

Магнитно-резонансная томография выявляет характерные изменения головного мозга как при МД 1-го типа, так и при МД 2-го типа. К общим признакам относятся диффузная церебральная атрофия и наличие очаговых изменений белого вещества. Наиболее специфичным признаком для МД 1-го типа является локализация очагов в белом веществе передних отделов височных долей. Сравнительные исследования показывают, что при обоих типах заболевания наиболее значительно страдает белое вещество лобных долей, однако височные изменения характерны исключительно для МД 1-го типа[4].

Электрокардиография: характерно выявление нарушений ритма сердца[4].

Лабораторные исследования

Гистологическое исследование биоптатов скелетных мышц: при МД 1-го и 2-го типа гистологические картины очень схожи и достаточно характерны. Для обоих заболеваний типичны общие черты: высокое количество центрально расположенных ядер в мышечных волокнах и выраженный разброс их диаметров, который может варьировать от менее 10 до более 100 микрометров. Также в различной степени, зависящей от тяжести поражения, могут встречаться базофильные регенерирующие волокна, волокна с расщеплением, фиброз и замещение мышечной ткани жировой. Однако существуют и отличительные признаки. Ключевые особенности, помогающие в диагностике МД 2-го типа, включают[4]:

  1. Для МД 1-го типа более характерны волокна с кольцевидными фибриллами и саркоплазматические скопления.
  2. Наличие резко атрофированных волокон с пикнотическими скоплениями ядер, внешне сходных с картиной нейрогенной атрофии. Эти изменения часто обнаруживаются уже на ранних стадиях, до клинического проявления мышечной слабости.
  3. Преобладающая атрофия волокон второго типа (быстрых), в то время как для МД 1-го типа более характерна атрофия волокон первого типа (медленных). Центральное расположение ядер в биоптатах при МД 2-го типа также преимущественно затрагивает волокна второго типа, а атрофические ядерные скопления экспрессируют изоформу миозина, что указывает на то, что данное заболевание в основном поражает именно быстрые мышечные волокна.

Биохимический анализ крови: характерно повышение активности креатинфосфокиназы, щелочной фосфотазы, гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминострансферазы и аланинаминотрансферазы[5].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: характерно выявление мутации в гене DMPK МД 1-го типа и мутации в гене ZNF9 для МД 2-го типа[5].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика МД проводится со следующими заболеваниями:

  • синдром Шварца — Джампеля;
  • гиперкалиемический периодический паралич;
  • парамиотония врождённая;
  • миотония врождённая;
  • миотубулярная миопатия;
  • недостаточность кислой мальтазы;
  • болезнь Дебранше;
  • воспалительные миопатии;
  • гипотиреоидная миопатия;
  • хлорохиновая миопатия;
  • статиновая миопатия;
  • циклоспориновая миопатия.

Осложнения

К возможным осложнениями МД относятся[5]:

Лечение

Общепринятого подхода к патогенетической терапии при МД нет. Ведение пациентов является поддерживающим и основано на принципах паллиативной помощи, направленной на улучшение качества жизни и максимальное сохранение функций. Краеугольным камнем является мультидисциплинарный подход с активным наблюдением и коррекцией многочисленных осложнений со стороны сердца, дыхательной, эндокринной, желудочно-кишечной и других систем[5].

К возможным методам патогенетической терапии при МД, которые находятся на стадии исследования, относятся[8]:

  • направленная доставка малых РНК: одно из наиболее продвинутых направлений — использование конъюгатов малых интерферирующих РНК или антисмысловых олигонуклеотидов для направленной доставки в мышечные клетки. Эти молекулы призваны специфически разрушать токсичную матричную РНК гена DMPK или блокировать её, что приводит к уменьшению ядерных фокусов и коррекции нарушенного сплайсинга. Несколько препаратов уже проходят ранние фазы клинических испытаний;
  • анти-микроРНК: другая стратегия использует антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на специфичные микроРНК (например, miR-23b). Блокирование этих микроРНК приводит к усилению экспрессии белка MBNL1, функционально истощённого при заболевании, что потенциально может компенсировать молекулярный дефект. Препарат на этой основе готовится к клиническим испытаниям;
  • технология CRISPR\cas9: система геномного редактирования используется для прямого вырезания патогенной экспансии CTG-повторов в гене DMPK. Для доставки компонентов CRISPR-киназы в клетки-мишени активно исследуются аденоассоциированные вирусные векторы, в частности серотип AAV9, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер. Предклинические исследования на клеточных и животных моделях демонстрируют многообещающие результаты в снижении уровня токсичной РНК и улучшении клинических проявления.

Прогноз

Прогноз при МД напрямую зависит от возраста начала заболевания и размера экспансии повторов. Более ранний дебют симптомов и большее число повторов ассоциированы с худшими функциональными исходами и сокращением продолжительности жизни. При МД 1-го типа типа до 50 % пациентов становятся частично или полностью зависимыми от инвалидной коляски к поздним стадиям болезни. Основной причиной летальности является прогрессирующая дыхательная недостаточность вследствие нейромышечной слабости, за которой следуют сердечно-сосудистые осложнения. В отличие от этого, течение МД 2-го типа обычно более мягкое; пациенты, как правило, сохраняют независимость в передвижении и не нуждаются в постоянном использовании вспомогательных технических средств[5].

Диспансерное наблюдение

Пациенты с МД нуждаются в диспансерном наблюдении офтальмолога, невролога, кардиолога, пальмонолога, ортопеда и физиотерапевта. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально[5].

Профилактика

Пациентам или семьям, в которых имеются случаи МД, показана консультация генетика с целью определения рисков развития заболевания в последующих поколениях[5].

Примечания

  1. ↑ Disease Ontology (англ.) — 2016.
  2. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  3. ↑ 1 2 Трошина Е. А., Панфилова Е. А., Паневин Т. С. Аутоиммунные полигландулярные нарушения при миотонической дистрофии // Проблемы Эндокринологии. — 2019. — Т. 65, № 3. — С. 155—160. — doi:10.14341/probl9775.
  4. ↑ 1 2 3 4 Meola G., Cardani R. Myotonic dystrophies: An update on clinical aspects, genetic, pathology, and molecular pathomechanisms (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta. — 2015. — April (vol. 1852, no. 4). — P. 594—606. — doi:10.1016/j.bbadis.2014.05.019.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Vydra D. G., Rayi A. Myotonic Dystrophy (англ.). Statpearls (26 июня 2023). Дата обращения: 25 декабря 2025.
  6. ↑ 1 2 3 4 Liu J., Guo Z. N., Yan X. L. et al. Brain Pathogenesis and Potential Therapeutic Strategies in Myotonic Dystrophy Type 1 (англ.) // Frontiers in Aging Neuroscience. — 2021. — Vol. 13. — P. 755392. — doi:10.3389/fnagi.2021.755392.
  7. ↑ Meola G. Myotonic dystrophy type 2: the 2020 update (англ.) // Acta Myologica. — 2020. — 1 December (vol. 39, no. 4). — P. 222—234. — doi:10.36185/2532-1900-026.
  8. ↑ 1 2 3 4 Rimoldi M., Lucchiari S., Pagliarani S. et al. Myotonic dystrophies: an update on clinical features, molecular mechanisms, management, and gene therapy (англ.) // Neurological Sciences. — 2025. — Vol. 46. — P. 1599—1616. — doi:10.1007/s10072-024-07826-9.

Литература

Дополнительно по теме

Категории