АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Цитруллинемия

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Цитруллинеми́я (дефици́т аргининосукцинатсинтета́зы, недоста́точность цитри́на) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, относящееся к группе нарушений цикла мочевины, при которых нарушается процесс выведения азота из организма. Различают две основные формы заболевания — цитруллинемию I типа и цитруллинемию II типа, обусловленные мутациями в разных генах. Цитруллинемия I типа развивается вследствие мутаций гена ASS1, кодирующего фермент аргининсукцинатсинтетазу, участвующую в превращении цитруллина и аспартата в аргининосукцинат. Недостаток фермента приводит к накоплению цитруллина и аммония в крови и тканях. Цитруллинемия II типа вызывается мутациями гена SLC25A13, кодирующего белок цитрин, участвующего в транспорте аспартата и глутамата через внутреннюю мембрану митохондрий, что приводит к накоплению аммиака в крови. Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатах лабораторных исследований. При своевременной диагностике и адекватном лечении прогноз благоприятный[1][2].

Общие сведения

История

Впервые цитруллинемия I типа была описана в 1962 году, когда у больных были выявлены повышенные концентрации цитруллина в крови, спинномозговой жидкости и моче. В 1967 году был идентифицирован фермент аргининосукцинатсинтетаза. В 1983 году был секвенирован и описан ген ASS1, мутации в котором лежат в основе развития цитруллинемии I типа[1].

Цитруллинемия II типа была впервые описана во второй половине XX века японскими исследователями. Первый случай заболевания за пределами Восточной Азии была зарегистрирована в 1972 году. В 1983 году был идентифицирован ген SLC25A13, мутации в котором лежат в основе развития цитруллинемии II типа[1].

Классификация

Выделяют два типа цитруллинемии[3]:

  • цитруллинемия I типа:
    • неонатальная острая форма («классическая» форма);
    • более лёгкая форма с поздним началом («неклассическая» форма);
    • форма, развивающаяся у женщин во время беременности или после родов;
    • бессимптомная форма (гипераммониемия);
  • цитруллинемия II типа.

Этиология

Цитруллинемия I типа вызывается мутациями гена ASS1, расположенного на 9-й хромосоме (9q34.11). Этот ген кодирует фермент аргининосукцинат-синтетазу, обеспечивающую связывание цитруллина с аспартатом с образованием аргининосукцината — одного из ключевых этапов цикла мочевины[1].

Цитруллинемия II типа развивается вследствие мутаций гена SLC25A13, локализованного на 7-й хромосоме (7q21.3), который кодирует митохондриальный переносчик цитрина, обеспечивающего транспорт аспартата и глутамата через внутреннюю мембрану митохондрий[1][4].

Оба типа заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу, при котором клинические проявления развиваются только у лиц, имеющих мутации в обеих копиях соответствующего гена. Носители одной мутантной аллели, как правило, не имеют симптомов заболевания[5].

Патогенез

При цитруллинемии I типа дефицит аргининосукцинатсинтетазы приводит к нарушению одного из ключевых звеньев цикла мочевины, в результате чего блокируется превращение цитруллина в аргининосукцинат. Это вызывает значительное повышение уровня цитруллина и аммиака в крови (гипераммониемию). Избыточный аммиак оказывает токсическое действие на центральную нервную систему, что объясняет развитие неврологических проявлений заболевания. Наибольшая активность фермента отмечается в перипортальных клетках печени, где происходит основной синтез мочевины, а также в кортикальных клетках почек и энтероцитах в раннем постнатальном периоде[1][2].

Цитруллинемия II типа характеризуется дефицитом цитрина, участвующего в транспорте аспартата и глутамата через внутреннюю мембрану митохондрий. Отсутствие цитрина нарушает поступление субстратов для синтеза аргининосукцината, что приводит к снижению эффективности цикла мочевины и накоплению аммиака в крови. Кроме того, дефицит цитрина нарушает процессы гликолиза, синтеза жиров и энергетического обмена в гепатоцитах, что усугубляет метаболические расстройства[1].

Эпидемиология

Цитруллинемия относится к редким наследственным заболеваниям. Распространённость цитруллинемии I типа, по данным различных источников, варьирует от 1 случая на 57 000 до 1 на 250 000 новорождённых[1][5].

Цитруллинемия II типа встречается значительно реже. Цитруллинемия II типа встречается в основном у японцев, примерно у 1 из 100 000—230 000 человек. Заболевание также встречается у представителей других народов, в том числе у жителей Восточной Азии, Ближнего Востока, США и Великобритании[5].

Данных о распространённости цитруллинемии в Российский Федерации нет[1].

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатах лабораторных исследований.

Клиническая картина

Цитруллинемия I типа характеризуется широким спектром клинических проявлений — от тяжёлых неонатальных форм до лёгких или бессимптомных вариантов течения. Цитруллинемия I типа обычно проявляется в первые несколько дней жизни[5]. Неонатальная форма обычно проявляется в первые 24—72 часа после рождения. При рождении дети выглядят здоровыми, однако вскоре у них развивается гипераммониемия, вызванная накоплением аммиака в крови и спинномозговой жидкости. Появляются вялость, сонливость, отказ от кормления, рвота, раздражительность, затем — гипотония, судороги, потеря сознания, нарушения дыхания, признаки повышенного внутричерепного давления (повышение мышечного тонуса, спастичность, клонус стоп), отёк головного мозга, печёночная недостаточность[1][2]. Без лечения заболевание быстро прогрессирует, приводя к коме и летальному исходу. Неврологические нарушения — задержка развития, умственная отсталость и детский церебральный паралич, могут возникать и протекать более тяжело у младенцев, которые находились в гипераммониемической коме более 3 дней[2].

Форма с поздним началом развивается в детском, подростковом или взрослом возрасте и протекает легче. Симптомы включают повторяющиеся эпизоды гипераммониемии, сопровождающиеся сильными головными болями, скотомами, атаксией, летаргией и рвотой[1]. Также могут наблюдаться снижение темпов роста и набора массы тела (постнатальная гипотрофия) и прогрессирующая вялость[2]. У некоторых пациентов возможны периоды ремиссии, чередующиеся с обострениями. В ряде случаев заболевание дебютирует во время беременности или в послеродовом периоде, проявляясь острой печёночной недостаточностью[1]. Также описаны бессимптомные носители мутаций гена ASS1, у которых гипераммониемия не развивается[3].

Цитруллинемия II типа может проявляться в различные возрастные периоды. У новорождённых заболевание проявляется в виде неонатального внутрипечёночного холестаза (NICCD). Может наблюдаться гепатомегалия, жировая дистрофия печени, фибротические изменения печени, признаки нарушений белково-синтетической функции печени (коагулопатия, гипогликемия, гипопротеинемия). Дети рождаются с низкими росто-весовыми показателями. Обычно симптомы исчезают к возрасту одного года, однако в отдельных случаях возможна печёночная недостаточность, требующая трансплантации печени[4][5].

В детском возрасте возможна форма, известная как задержка развития и дислипидемия, вызванные дефицитом цитрина (failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency, FTTDCD). Для неё характерны отставание в росте, утомляемость, панкреатиты, гипогликемия, анорексия и выраженные пищевые предпочтения — склонность к богатой белком и жирами пище при избегании углеводов[4][5].

У взрослых цитруллинемия II типа обычно проявляется повторяющимися приступами гипераммониемии и неврологическими или психическими нарушениями — спутанностью сознания, раздражительностью, агрессией, нарушением поведения, психопатоподобными эпизодами, нарушением памяти, судорогами и комой. Как правило, первые признаки развиваются после 20 лет. Симптомы могут провоцироваться алкоголем, лекарственными средствами, инфекциями или хирургическими вмешательствами. Заболевание часто имеет рецидивирующее течение с периодами полного благополучия между приступами[4][5].

Лабораторная диагностика

  • Неонатальный скрининг — раннее выявление заболевания методом тандемной масс-спектрометрии[1].
  • Анализ крови на аминокислоты — выявляется повышение концентрации цитруллина (обычно >500—1000 мкмоль/л) при нормальном или сниженном уровне аргининосукцината[2][3].
  • Биохимический анализ крови — выявляется выраженная гипераммониемия (>150 мкмоль/л, может достигать 2000-3000 мкмоль/л)[2]; оцениваются показатели функции печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотраснфераза, билирубин, щелочная фосфатаза, гаммаглутамилтрансфераза, белковые фракции), а также электролиты (натрий, калий, кальций, фосфор) и продукты азотистого обмена (мочевина, креатинин); проводится с целью определения степени нарушения белково-синтетической функции печени, метаболического статуса и возможных осложнений[4].
  • Клинический анализ крови — проводится с целью исключения воспалительных процессов и оценки общего состояния организма[4].
  • Исследование газового состава крови — выявляется респираторный алкалоз[4].
  • Коагулограмма — оцениваются АЧТВ, протромбиновое время, международное нормализованное отношение, протромбиновый индекс и концентрация фибриногена; используется для определения степени нарушения белково-синтетической функции печени и оценки гемостаза[4].
  • Определение активности фермента аргининосукцинатсинтетазы в культурах фибробластов — проводится с целью уточнения диагноза при сомнительных биохимических результатах[1].
  • Молекулярно-генетическое исследование — выявляются мутации в генах ASS1 или SLC25A13[1].

Инструментальная диагностика

  • Ультразвуковое исследование органов брюшной полости — выявляется гепатомегалия и неоднородность структуры печени; проводится с целью оценки степени поражения печени[1].
  • Нейросонография с допплерографией — позволяет выявить признаки отёка головного мозга и нарушения мозгового кровотока; используется для оценки степени поражения центральной нервной системы[1].
  • Магнитно-резонансная томография или компьютерная томография головного мозга — могут выявляться диффузный отёк, нарушение миелинизации и церебральная атрофия; применяются для дифференциальной диагностики и оценки неврологических осложнений[1].
  • Электроэнцефалография — применяется для выявления эпилептической активности[1].

Дифференциальная диагностика

Включает:

  • органические ацидурии,
  • аминоацидопатии,
  • другие заболевания с нарушением цикла мочевины[6],

Также необходимо проводить дифференциальную диагностику форм цитруллинемии между собой[7].

Осложнения

Включают:

  • поражения головного мозга,
  • инвалидность[6],
  • кому,
  • летальный исход[2].

Лечение

Лечение цитруллинемии направлено на предотвращение гипераммониемии, коррекцию метаболических нарушений и поддержание нормального роста и развития пациента. Полностью излечить заболевание современными методами невозможно, однако своевременная терапия позволяет существенно снизить частоту и тяжесть метаболических кризов[1][4].

Консервативное лечение

Основу терапии составляет диета с ограничением белка, которая снижает поступление азота в организм. Рацион подбирается индивидуально под контролем врача-диетолога, обеспечивая достаточное количество калорий за счёт углеводов и жиров. Пациентам дополнительно назначаются незаменимые аминокислоты, витамины и минеральные вещества, а при снижении уровня цитруллина — L-цитруллин. Для восполнения дефицита промежуточных соединений цикла мочевины может быть полезен приём добавок аргинина. Могут быть назначены препараты L-карнитина для лечения и профилактики вторичного дефицита карнитина[1][4].

Для связывания и выведения избытка аммония применяются азотсвязывающие препараты. Они позволяют переводить аммиак в нетоксичные соединения, выводимые с мочой. Однако в настоящее время ни один из этих препаратов не зарегистрирован на территории Российской Федерации[4].

В случае острого гипераммониемического криза проводится неотложная терапия: временное прекращение белкового питания, внутривенное введение растворов глюкозы и интралипидов для подавления катаболизма, назначение азотсвязывающих средств и, при недостаточном эффекте, проведение гемодиализа или вено-венозной гемофильтрации. Экстракорпоральная детоксикация является методом выбора при концентрации аммиака выше 500 мкмоль/л у новорождённых или выше 200 мкмоль/л у взрослых[3][4].

Хирургическое лечение

Трансплантация печени рассматривается как радикальный метод лечения, устраняющий ферментный дефект цикла мочевины и позволяющий нормализовать уровень аммиака без необходимости строгих диетических ограничений. Операция рекомендуется при тяжёлом течении заболевания, не поддающемся консервативной терапии, а также при частых обострениях[1][4]. Наиболее благоприятные результаты отмечаются при проведении трансплантации в возрасте до одного года, до развития необратимых неврологических нарушений, но не ранее трёхмесячного возраста и при массе тела более 5 кг[3].

После трансплантации пациенты нуждаются в пожизненном приёме иммуносупрессивных препаратов[2].

Прогноз

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике и адекватном лечении[1].

Диспансерное наблюдение

Наблюдение у врача-генетика, врача-диетолога[3].

Профилактика

В семьях, где выявлены случаи заболевания, проводится генетическое консультирование. При известной мутации возможно выполнение пренатальной диагностики или преимплантационной диагностики, что позволяет предотвратить рождение ребёнка с патологией[4].

Женщины с цитруллинемией требуют особого контроля в период беременности и после родов, когда повышается риск гипераммониемии и метаболической декомпенсации[3].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Иванова О. А. Цитруллинемия. genokarta.ru. ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия (31 марта 2024). Дата обращения: 23 октября 2025. Архивировано 28 мая 2024 года.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Голосная Г. С., Белоусова Т. Н., Новиков М. Ю. и др. Голосная Г. С., Белоусова Т. Н., Новиков М. Ю. и др. // Русский журнал детской неврологии : Журнал. — 2022. — Т. 17, № 3. — С. 72—78. — ISSN 2073-8803.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Кононец В. И., Жармаханова Г. М., Сырлыбаева Л. М. и др. Наследственные нарушения цикла мочевины: обзор литературы // Фармация Казахстана : Журнал. — 2022. — № 5. — С. 27—41. — ISSN 2310-6115.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Баранов А. А., Батышева Т. Т., Боровик Т. Э. и др. Нарушения цикла мочевины. Методические рекомендации. www.pediatr-russia.ru. Союз педиатров России (2022). Дата обращения: 21 октября 2025. Архивировано 13 сентября 2024 года.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Citrullinemia. medlineplus.gov. MedlinePlus. Дата обращения: 23 октября 2025. Архивировано 2 сентября 2025 года.
  6. ↑ 1 2 Михеева И.Г., Климина Н.В., Алексеева Е.Н. и др. Клинический случай цитруллинемии I типа у новорожденного: катамнестическое наблюдение // Неонатология: новости, мнения, обучение : Журнал. — 2024. — Т. 12, № 2. — С. 82—90. — ISSN 2308-2402.
  7. ↑ Citrullinemia Type 1. rarediseases.org. National Organization for Rare Disorders (21 апреля 2023). Дата обращения: 23 октября 2025. Архивировано 18 мая 2025 года.

Дополнительно по теме

Категории

© Правообладателем данного материала является АНО «Интернет-энциклопедия «РУВИКИ».
Использование данного материала на других сайтах возможно только с согласия АНО «Интернет-энциклопедия «РУВИКИ».