Цистиноз

В начале двадцатого века, в 1903 году, швейцарский биохимик Эмиль Абдергальден впервые описал заболевание как семейную форму накопления цистина, приведя в своей работе случай 21-летнего пациента, у которого кристаллы цистина были обнаружены во всех органах. Спустя два десятилетия, в 1924 году, голландский патологоанатом Джордж Линьяк систематизировал накопленные знания и представил чёткое описание болезни, выделив такие её клинические проявления, как рахит, почечная недостаточность и задержка роста. Важный вклад в изучение патологии внёс швейцарский педиатр Гвидо Фанкони, который указал на связь заболевания с потерей глюкозы и минеральных веществ через мочу. Генетическая природа цистиноза была раскрыта значительно позже, лишь в конце двадцатого века: в 1998 году исследователи установили, что причиной болезни являются мутации в гене CTNS^[1].

Выделяют 3 клинические формы цистиноза^[2]:

• нефропатический (инфантильный) цистиноз;
• цистиноз с поздним началом (ювенильный);
• ненефропатический взрослый (окулярный, глазной) цистиноз.

Цистиноз представляет собой редкое моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, относящееся к группе лизосомных болезней накопления. В основе его этиологии лежат патогенные варианты гена CTNS, который кодирует белок цистинозин. Этот белок, являясь семитрансмембранным белком лизосом, отвечает за транспорт цистина из лизосомы в цитоплазму, причём этот процесс осуществляется за счёт электрохимического градиента протонов. Ген CTNS, кодирующий транспортёр цистина, локализован на хромосоме 17p13 и состоит из 12 экзонов, первые два из которых являются некодирующими^[3].

В основе развития цистиноза лежит нарушение работы белка-транспортёра цистина, что приводит к повышению уровня цистина внутри лизосом. Лизосомы играют ключевую роль в расщеплении белков и их дисфункция при цистинозе нарушает этот процесс. Накопление цистина в лизосомах запускает множество патологических процессов^[3]:

• дисфункция клеток проксимальных канальцев и подоцитов: при цистинозе подоциты повреждаются, что приводит к образованию многоядерных клеток из-за нарушения завершения клеточного деления и к гигантской трансформации клеток. Повреждение подоцитов связано с изменениями цитоскелета и повышенной подвижностью клеток. Ключевую роль в регуляции подвижности и адгезии подоцитов играет фермент АКТ-киназа: её ингибирование позволяет нормализовать гиперподвижность клеток, характерную для цистиноза. Подоциты при цистинозе характеризуются гиперподвижным фенотипом с нарушением участков клеточной адгезии и изменённым цитоскелетом, что способствует их потере с мочой. Потеря клеток проксимальных канальцев частично объясняется нарушением транспорта эндолизосомальных пузырьков из-за снижения количества рецепторов на клеточной поверхности и замедленной обработки лизосомального содержимого;
• воспаление играет ключевую роль в патогенезе цистиноза. Накопление кристаллов цистина активирует инфламмасомы — белковые комплексы, запускающие воспалительный каскад. Это приводит к повышению концентрации провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1-бета, интерлейкин-18), которые выделяются в ответ на стимуляцию кристаллами. Инфламмасомы также способствуют генерации активных форм кислорода. В клетках почечных канальцев экспрессируется дополнительный тип инфламмасом, усиливающих воспаление и фиброз.
• нарушения аутофагии и внутриклеточной сигнализации играют существенную роль в патогенезе цистиноза. Белковый комплекс mTORC1, функционирующий как сенсор питательных веществ, в норме подавляет аутофагию. При цистинозе базальная активность mTORC1 не изменена, однако нарушены его реактивация и субклеточная локализация после голодания;
• фактор транскрипции EB, регулирующий биогенез лизосом и аутофагию, демонстрирует усиленную транслокацию в ядро при снижении общей концентрации белка. Активация этого фактора способствует увеличению выработки цистинозина и частичному восстановлению лизосомальных нарушений;
• при цистинозе наблюдается дисфункция шаперон-опосредованной аутофагии, обусловленная снижением экспрессии и неправильным расположением белка LAMP2A — основного рецептора данного типа аутофагии, а также снижением активности регуляторных белков, контролирующих его транспорт и распределение;
• окислительный стресс: изменения в метаболизме глутатиона и окислительный стресс играют роль в развитии почечного синдрома Фанкони при цистинозе. Клетки при цистинозе имеют сниженное содержание глутатиона — главного антиоксиданта клетки, и повышенную выработку супероксиддисмутазы, что способствует окислительному стрессу. Повышенный уровень окислительного стресса обнаруживается в клетках проксимальных канальцев. Клетки становятся более уязвимыми к окислительному стрессу из-за нарушения синтеза глутатиона, что, вероятно, связано с изменением функции митохондрий и концентрации АТФ;
• при цистинозе нарушается клеточный энергетический гомеостаз: снижается внутриклеточная концентрация АТФ. Это может быть связано с уменьшением обратного всасывания фосфата или снижением концентрации глутатиона. В клетках проксимальных канальцев также значительно снижены активность цАМФ, митохондриальный потенциал и активность митохондриальных ферментных комплексов;
• кальциевый сигналинг: предполагается, что нарушение кальциевой передачи сигнала также может играть роль при цистинозе, поскольку подобные нарушения наблюдаются при других лизосомальных болезнях. Показано, что белок-сенсор кальция регулирует эндолизосомальный транспорт и аутофагию;
• усиление апоптоза: в клетках проксимальных канальцев пациентов с цистинозом наблюдается повышенная скорость апоптоза — запрограммированной гибели клеток. Апоптоз, вероятно, является конечным результатом патологических процессов, который приводит к образованию так называемых «лебединых шеек» — характерных изменений проксимальных канальцев. Эти изменения описывают гибель клеток и атрофию канальцев, происходящие в результате апоптоза отдельных клеток, атрофии и замещения погибших клеток плоским эпителием.

Гистологическая картина цистиноза характеризуется дезорганизацией и недоразвитием почечных канальцев на ранних стадиях. В возрасте после шести месяцев формируется деформация по типу «лебединой шеи» — истончение начального отдела проксимальных канальцев, которое прогрессирует до разобщения клубочково-канальцевого соединения и образования атубулярных клубочков. В клубочках наблюдается гигантоклеточная трансформация висцерального эпителия с появлением характерных «тёмных» клеток. При поляризационной микроскопии в интерстициальных клетках, а также в клетках клубочков и канальцев обнаруживаются двоякопреломляющие прямоугольные или полигональные кристаллы цистина. На поздних стадиях выражены глобальный и сегментарный склероз, атрофия канальцев, хронический интерстициальный нефрит, интерстициальный фиброз и обильное отложение кристаллов^[4].

В Северной Америке распространённость цистиноза составляет 1 случай на 100 000—200 000 новорождённых. По оценкам, в Соединённых Штатах насчитывается около 400 человек с цистинозом, и ежегодно диагностируется примерно 15 новых случаев заболевания. В некоторых субпопуляциях заболеваемость выше. Во французской провинции Бретань распространённость составляет 1 случай на 25 909 человек, тогда как в остальной части Франции этот показатель равен 1 случаю на 326 440 человек. Цистиноз часто рассматривается как заболевание светлокожих людей европейского происхождения, однако оно также встречается у представителей негроидной расы, испаноязычного населения и других рас по всему миру. Сообщается, что соотношение заболевших мальчиков и девочек составляет 1,4:1. Данных о распространённости заболевания на территории России нет^[1][4].

Нефропатическая форма цистиноза является наиболее тяжёлой и распространённой, манифестируя в возрасте от 6 до 12 месяцев. Первые симптомы развиваются вследствие повреждения проксимальных почечных канальцев и проявляются в виде синдрома де Тони — Дебре — Фанкони. У детей отмечаются выраженная полидипсия (сильная жажда) и полиурия с выделением от 2 до 6 литров мочи в сутки. Характерна частая рвота, хронические запоры, обезвоживание и задержка физического развития с уменьшением прибавок в весе и росте. Синдром Фанкони также сопровождается значительными потерями электролитов, бикарбонатов, фосфора, кальция, глюкозы и аминокислот с мочой. Это приводит к развитию гипофосфатемического рахита с характерными костными деформациями, остеомаляцией и остеопорозом. Параллельно поражается клубочковый аппарат почек, что ведёт к постепенному формированию почечной недостаточности, которая неуклонно прогрессирует до терминальной стадии. По мере прогрессирования заболевания кристаллы цистина откладываются и в других органах. Развиваются светобоязнь, гипотиреоз, нарушения потоотделения. У мужчин возможен первичный гипогонадизм^[3][5].

Ювенильная форма цистиноза отличается более поздним началом, чаще всего в подростковом возрасте. Клинические проявления в целом схожи с признаками инфантильной формы, однако заболевание прогрессирует медленнее и протекает менее тяжело, хотя и включает как почечную патологию, так и внепочечные проявления^[3].

Глазная форма цистиноза считается доброкачественным вариантом заболевания. Почки в патологический процесс не вовлекаются. Клинически эта форма проявляется исключительно светобоязнью, которая возникает уже во взрослом возрасте и выражена значительно слабее, чем при нефропатической форме^[3].

Биохимический анализ мочи: характерны протеинурия за счёт потери низкомолекулярных белков, глюкозурия, массивная аминоацидурия^[5].

Биохимический анализ крови: возможно выявление гипофосфатемии, гипокалиемии, гипонатриемии, гиперхлоремического метаболического ацидоза^[5].

Подтверждение диагноза цистиноза осуществляется путём измерения концентрации цистина в полиморфноядерных лейкоцитах или культивированных фибробластах методом жидкостной хроматографии — тандемной масс-спектрометрии. У гомозиготных по цистинозу пациентов концентрация цистина составляет от 5 до 10 наномолей цистина на миллиграмм клеточного белка. У гетерозиготных носителей этот показатель не превышает 1 наномоля на миллиграмм белка. Референсные значения для здоровых лиц составляют менее 0,2 наномоля половинного цистина на миллиграмм клеточного белка^[4].

Молекулярно-генетический анализ крови методом секвенирования: позволяет выявить мутации в гене CTNS^[4].

Ультразвуковое исследование почек: используется для исключения нефрокальциноза^[4].

Рентгенография органов брюшной полости позволяет выявить камни в мочевых путях^[4].

Пациентам с инфантильной нефропатической формой цистиноза при появлении неврологических симптомов для обследования центральной нервной системы применяются компьютерная и магнитно-резонансная томография^[4].

При осмотре глаз с помощью щелевой лампы уже в возрасте 1 года выявляются патогномоничные для цистиноза кристаллы цистина в роговице и конъюнктиве^[4].

Офтальмоскопия: позволяет обнаружить периферическую ретинопатию^[4].

Дифференциальная диагностика цистиноза проводится со следующими заболеваниями^[2]:

• болезнь Вильсона;
• болезнь Дента;
• тирозинемия 1-го типа;
• болезнь накопления гликогена тип I;
• классическая галактоземия;
• синдром Лоу (окулоцереброренальный синдром).

К возможным осложнениям цистиноза относятся^[4]:

• гипотиреоз;
• низкорослость;
• полинейропатия;
• дистальная миопатия;
• камни в почках;
• сахарный диабет;
• фиброз лёгких;
• узловая дегенеративная гиперплазия печени;
• тугоухость;
• гепатомегалия;
• портальная гипертензия;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• бесплодие у мужчин вследствие обструктивной азооспермии;
• высокий риск осложнений беременности у женщин (гестационный диабет, преэклампсия, клинически узкий таз).

Тактика ведения пациентов с цистинозом включает специфическую терапию, направленную на снижение накопления цистина, коррекцию метаболических нарушений, заместительную почечную терапию и лечение осложнений со стороны других органов. Основой патогенетической терапии является применение цистеамина — препарата, который связывает цистин в лизосомах и позволяет выводить его из организма. Лечение цистеамином должно начинаться сразу после установления диагноза и продолжаться пожизненно, включая период после трансплантации почки, так как он предотвращает или замедляет развитие внепочечных осложнений^[4].

Важнейшим компонентом терапии является коррекция потерь жидкости и электролитов, обусловленных синдромом Фанкони. Пациентам необходимо обеспечить адекватную гидратацию, часто требующую объём жидкости, значительно превышающий возрастные нормы. Проводится заместительная терапия препаратами калия, натрия, бикарбонатов и фосфатов для поддержания их нормального уровня в сыворотке крови. Особое внимание уделяется регидратации в периоды интеркуррентных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой, рвотой или диареей. Для лечения рахита применяется витамин D и препараты фосфора. При повышенных потерях карнитина с мочой может потребоваться его дополнительное введение. Для уменьшения потерь воды и улучшения общего состояния в некоторых случаях используется индометацин, который снижает скорость клубочковой фильтрации и уменьшает полиурию, однако требует тщательного контроля функции почек. Детям с задержкой роста показано лечение гормоном роста, которое наиболее эффективно в раннем возрасте до начала заместительной почечной терапии. При развитии гипотиреоза назначается заместительная терапия тиреоидными гормонами^[4].

Трансплантация почки является методом выбора при развитии терминальной стадии почечной недостаточности и позволяет значительно продлить жизнь пациентов, поскольку донорские клетки, не несущие генетического дефекта, способны нормально транспортировать цистин. Однако трансплантация не влияет на прогрессирование заболевания в других органах, поэтому приём цистеамина продолжается пожизненно^[4].

Для лечения глазных проявлений цистиноза применяются глазные капли с цистеамином, поскольку системный приём препарата не обеспечивает его поступления в ткани глаза. Местная терапия позволяет уменьшить светобоязнь, боль и предотвратить повреждение роговицы^[4].

Пациентам с тяжёлым гастроэзофагеальным рефлюксом и нарушениями питания может потребоваться установка гастростомы или еюнального зонда для обеспечения адекватного нутритивного статуса. При невозможности энтерального питания используется полное парентеральное питание. Диетические рекомендации основываются на стандартных нормах потребления с достаточной калорийностью для обеспечения роста и прибавки веса. В случае плохого аппетита или рвоты назначаются высококалорийные пероральные смеси^[4].

Прогноз при цистинозе является относительно благоприятным, поскольку современная терапия в большинстве случаев позволяет существенно замедлить прогрессирование заболевания и отсрочить развитие терминальной стадии почечной недостаточности^[1].

Пациенты с цистинозом нуждаются в диспансерном наблюдении офтальмолога, педиатра или терапевта, нефролога. Объём и частота диспансерных наблюдений определяется индивидуально^[4].

Не разработана.