Глутаровая ацидурия 1-го типа
Глута́ровая ацидури́я 1-го ти́па (ГА I ти́па, недоста́точность глутари́л-KoA-дегидрогена́зы, глута́ровая ацидеми́я тип I) — редкое наследственное нарушение обмена веществ из группы органических ацидемий. Патология обусловлена дефицитом фермента глутарил-КоА-дегидрогеназы, играющего ключевую роль в метаболизме лизина, гидроксилизина и триптофана. Генетической основой заболевания служат мутации гена GCDH, локализованного в регионе 19p13.2. Биохимическим маркером является накопление нейротоксичных метаболитов — глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот, что приводит к прогрессирующему поражению нервной системы с развитием двигательных и неврологических нарушений. Терапевтическая стратегия включает специализированную диетотерапию, направленную на ограничение предшественников токсических метаболитов, симптоматическое лечение и в отдельных случаях хирургические вмешательства[1].
История
В 1975 году Стив Гудман с коллегами впервые описал ГА 1-го типа у двух сиблингов, демонстрирующих неврологические нарушения. Исследователи отметили характерную особенность — усиление симптоматики при повышенном потреблении лизина и улучшение состояния при ограничении белков в рационе. В 1978 году Н. Дж. Брандт зафиксировал случай церебрального паралича дистонического типа у 10-летней девочки, у которой в моче обнаружили повышенную концентрацию глутаровой кислоты. Последующий анализ аналогичных случаев позволил учёным предположить связь патологии с нарушениями метаболизма органических кислот. Значимым этапом в изучении заболевания стала идентификация ответственного за развитие патологии гена GCDH, что позволило перейти к молекулярно-генетической диагностике этого состояния[1].
Классификация
Клиническая классификация ГА 1-го типа включает[2]:
- острую энцефалитоподобную форму;
- подострую форму.
Этиология
ГА 1-го типа развивается при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене GCDH, локализованном на хромосоме 19p13.2. Эти генетические изменения приводят к дефициту фермента глутарил-КоА-дегидрогеназы, который играет ключевую роль в метаболизме аминокислот лизина, гидроксилизина и триптофана. Нарушение нормального метаболизма этих аминокислот вызывает патологическое накопление в тканях глутарил-карнитина и глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот. Эти вещества оказывают повреждающее действие на нервную систему, что клинически проявляется характерными неврологическими нарушениями[3].
Идентифицировано порядка 260 патогенных вариантов гена GCDH, ассоциированных с развитием ГА 1-го типа. В российской популяции наиболее часто встречаются два генетических варианта: c.1204C>T (p.Arg402Trp), составляющий 56,38 % мутантных аллелей, и c.1262C>T (p.Ala421Val), на долю которого приходится 11,7 % случаев. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путём[1].
Патогенез
Фермент глутарил-КоА-дегидрогеназа, локализованный в митохондриальном матриксе, относится к группе флавопротеиновых дегидрогеназ, участвующих в электронтранспортной цепи митохондрий через убихинон. Этот гомотетрамерный белок, состоящий из 438 аминокислотных остатков (с посттрансляционным удалением N-концевого фрагмента), катализирует последовательные реакции дегидрогенирования и декарбоксилирования глутарил-КоА с образованием кротонил-КоА. При ферментативной недостаточности происходит патологическое накопление нейротоксичных метаболитов — глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот в биологических жидкостях и тканях[2].
Избирательное поражение стриарной системы объясняется специфической чувствительностью этой области к токсическому действию глутарата и его производных. Эти соединения структурно подобны глутамату и, взаимодействуя с NMDA-рецепторами, вызывают кальций-опосредованную эксайтотоксичность. Дополнительным повреждающим фактором выступает ингибирование глутаматдекарбоксилазы, приводящее к дефициту ГАМК[2].
Патогенез характерных для ГА 1-го типа лобно-височной атрофии и субдуральных кровоизлияний остаётся не до конца изученным. Предполагается, что 3-гидроксиглутаровая кислота может нарушать ангиогенез во время эмбриогенеза, повышая сосудистую проницаемость. Альтернативным нейротоксическим агентом может выступать квинолиновая кислота — промежуточный метаболит обмена триптофана и лизина[2].
При патоморфологическом исследовании характерны выраженная корково-подкорковая атрофия, вентрикуломегалия и некротические изменения в стриатуме. Реже наблюдаются поражения зрительных трактов, мозолистого тела, глубоких отделов мозжечка и ствола мозга. Типична «губчатая» дегенерация белого вещества, преимущественно перивентрикулярной локализации. У большинства пациентов обнаруживается жировая дистрофия печени, почечных канальцев и кардиомиоцитов, вероятно связанная с генерализованной митохондриальной дисфункцией[2].
Эпидемиология
По данным западноевропейских исследований, распространённость патологии варьируется от 1 случая на 30 000 до 1 на 100 000 новорождённых. Особенно высокая распространённость заболевания зарегистрирована в изолированных популяциях — среди религиозных общин амишей в Северной Америке (Пенсильвания, Канада), где показатель достигает 1:300 живорождённых. В мировой медицинской литературе накоплены сведения о более чем 600 клинически подтверждённых случаях данного заболевания. В России точная распространённость неизвестна, описан 51 пациент с ГА 1-го типа из 49 семей[2][3].
Диагностика
Клиническая картина
ГА 1-го типа обычно дебютирует в раннем детском возрасте — от 3 до 36 месяцев, с пиком манифестации от 6 до 18 месяцев. В 75 % случаев наблюдается энцефалитоподобная форма. У большинства пациентов первым симптомом становится макроцефалия, которая отмечается с рождения или развивается в первые месяцы жизни. Энцефалитоподобные кризы часто возникают на фоне провоцирующих факторов: черепно-мозговых травм, хирургических вмешательств, длительного голодания, инфекционных заболеваний с лихорадкой или поствакцинальных реакций. Через 24—72 часа после воздействия провоцирующего фактора остро развивается симптоматика: лихорадка, неукротимая рвота, кишечные расстройства, эпилептические приступы с быстрым угнетением сознания до сопора и комы. Это состояние связано с развивающимся отёком мозга и может привести к летальному исходу. После криза в течение нескольких дней или недель развиваются различные типы гиперкинезов (хореиформные, хореоатетоидные, дистонические), которые могут сочетаться с изменением мышечного тонуса по спастическому типу. Заболевание имеет волнообразное течение — после перенесённых кризов происходит лишь частичное восстановление неврологических функций[2].
В 25 % случаев заболевание имеет подострое, более доброкачественное течение. У таких детей на первом году жизни отмечается задержка психомоторного развития, а в дальнейшем — постепенная утрата приобретённых навыков с присоединением гиперкинезов и спастичности. Дистонические гиперкинезы приводят к нарушению ходьбы, письма и речевых функций, что часто приводит к ошибочной диагностике детского церебрального паралича[2].
Среди других частых симптомов отмечаются профузное потоотделение, эпизоды немотивированной лихорадки, эпилептические приступы. Реже наблюдаются атактические расстройства, миоклонии, тремор, офтальмопарез и косоглазие. Интеллект у большинства пациентов не страдает или отмечаются лишь лёгкие когнитивные нарушения[2].
ГА 1-го типа с поздним началом (в возрасте от 8 до 71 года) проявляется: хроническими головными болями, макроцефалией, эпилептическими приступами, тремором и прогрессирующим снижением интеллекта. У таких пациентов течение болезни более благоприятное по сравнению с ранними формами — отмечается возможность полного восстановления когнитивных и двигательных функций[3].
Лабораторная диагностика
Биохимическая диагностика заболевания основана на определении концентрации аминокислот, свободного карнитина и ацилкарнитинов в крови с применением метода тандемной масс-спектрометрии[2][4].
При проведении анализа мочи методом газовой хроматографии у пациентов с подозрением на ГА 1-го типа выявляется значительное повышение концентрации глутаровой кислоты, 3-гидроксиглутаровой кислоты, глутарилкарнитина и глутаконовой кислоты[2][4].
Анализ пятна высушенной крови методом тандемной масс спектрометрии: характерно повышение концентрации глутарилкарнитина[2].
Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление биаллельных патогенных мутаций в гене GCDH методом секвенирования[4].
Инструментальная диагностика
При магнитно-резонансной и компьютерной томографии у пациентов выявляются: расширение сильвиевых щелей, патологические изменения цистерн среднего мозга, наличие острых субдуральных гематом или хронических субдуральных скоплений, а также гипоплазия височных долей. У больных с острой энцефалитоподобной формой заболевания чаще обнаруживается выраженная лобно-височная атрофия, сочетающаяся с диффузным истончением коры и очаговыми аномалиями развития глубоких отделов белого вещества. Характерным является изолированное поражение скорлупы либо его сочетание с патологическими изменениями хвостатого ядра[2][5].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика ГА 1-го типа проводится со следующими состояниями[2]:
- последствия перинатального поражения нервной системы;
- детский церебральный паралич;
- врождённые пороки развития головного мозга;
- последствия внутриутробных инфекций;
- синдром «тряски младенца»;
- болезнь Канавана;
- синдром Ли;
- метилмалоновая ацидемия;
- пропионовая ацидемия;
- глутаровая ацидемия 2-го типа;
- глутаровая ацидемия 3-го типа;
- нарушения транспорта рибофлавина.
Осложнения
Наиболее частым осложнением является развитие субдуральных кровоизлияний (в 10—30 % случаев), которые могут возникать даже после незначительных черепно-мозговых травм. У пациентов с выраженным дистоническим синдромом часто развиваются вторичные осложнения: гипотрофия, хронический аспирационный синдром, подвывихи суставов и выраженный болевой синдром. Также характерны офтальмологические осложнения: кровоизлияния в сетчатку, катаракта и пигментная дегенерация сетчатки[2].
Также описаны случаи развития острого нарушения мозгового кровообращения в виде ишемического инсульта у пациентов с ГА 1-го типа[6].
Лечение
Основу лечения ГА 1-го типа составляют строгая диетотерапию с исключением лизина и триптофана, для чего используются специальные лечебные смеси без лизина и с пониженным содержанием триптофана, и терапия препаратами, родственными витаминам группы В. Важно поддерживать достаточную калорийность рациона для предотвращения катаболических процессов[2][7].
Основу терапии мышечной дистонии и спастичности составляют миорелаксанты центрального действия и бензодиазепины, которые эффективно корректируют как генерализованные, так и фокальные дистонические проявления. Альтернативным методом лечения фокальных дистоний и спастичности является локальное введение лекарственных препаратов, блокирующих нервно-мышечную передачу, но длительная терапия этими препаратами сопряжена с риском развития тяжёлых аутоиммунных реакций[7].
При наличии показаний пациентам с ГА 1-го типа могут проводиться нейрохирургические и ортопедические вмешательства. Нейрохирургические операции (вентрикулоперитонеальное шунтирование, эвакуация субдуральных скоплений) выполняются при прогрессирующей гидроцефалии и арахноидальных кистах. Ортопедические операции показаны при тяжёлых костных деформациях, например, контрактуры суставов и вывих бедра, с целью стабилизации состояния и улучшения функциональных возможностей пациентов[2].
Прогноз
Прогноз заболевания напрямую зависит от своевременности диагностики и строгости соблюдения лечебного режима. При раннем выявлении патологии и адекватной терапии у подавляющего большинства пациентов (80—90 % случаев) наблюдается благоприятное течение с минимальными клиническими проявлениями. Однако при несоблюдении врачебных рекомендаций и диетических ограничений прогноз значительно ухудшается из-за развития необратимых структурных изменений в головном мозге, что приводит к прогрессированию неврологического дефицита[1].
Диспансерное наблюдение
Пациентам с ГА 1-го типа показано диспансерное наблюдение[2]:
- Биохимический анализ крови (свободный карнитин и ацилкарнитины):
- до 1 года — каждые 2 месяца;
- 1—6 лет — каждые 3 месяца;
- старше 6 лет — каждые 6—12 месяцев.
- Клинический анализ крови:
- до 6 лет — каждые 6 месяцев;
- старше 6 лет — каждые 6—12 месяцев.
- Клинический анализ мочи:
- до 6 лет — каждые 6 месяцев;
- старше 6 лет — каждые 6—12 месяцев.
- Магнитно-резонансная томография головного мозга: после перенесённого энцефалитоподобного криза, появления прогрессирующей неврологической симптоматики при отсутствии противопоказаний.
- Электроэнцефалография: при отсутствии приступов — не реже 1 раза в год, при наличии эпилептических приступов — по показаниям.
- Офтальмоскопия: при отсутствии изменений — не реже 1 раза в год, при наличии патологии — по показаниям.
- Показаны первичные и повторные консультации генетика, офтальмолога, невролога, диетолога, кардиолога, логопеда-дефектолога, нефролога, медицинского психолога, ортопеда, педиатра, терапевта, нейрохирурга, хирурга по показаниям.
Профилактика
Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата ворсин хориона[2].
Примечания
Литература
- Н. А. Семёнова, Е. А. Шестопалова, Л. В. Лязина, С. И. Куцев. Применение специализированных продуктов лечебного питания у детей с органическими ацидуриями (ацидемиями) // Лечащий врач. — 2021. — № 3.
- Сайфуллина Е. В., Магжанов Р. В., Давлетова А. И., Марданова А. К., Тимофеева Е. А., Куркина М. В., Захарова Е. Ю. Два клинических случая глутаровой ацидурии i типа в Республике Башкортостан // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2020. — № 2.
- Михайлова С. В., Сайфуллина Е. В., Баранова П. В. и др. Глутаровая ацидурия типа 1 у детей. Клиническое представление 46 случаев, диагностированных в России // Нервно-мышечные болезни. — 2021. — № 2.
Дополнительно по теме
Врожденные нарушения метаболизма аминокислот | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| K→Ацетил-КоА |
| ||||||
| Г | |||||||
| Транспорт/ ИЭ Ретта | |||||||
| Другие | |||||||
