Глутаровая ацидемия 2-го типа

ГА 2-го типа была впервые описана в 1976 году врачом Х. Пширембелем и его коллегами. Они описали клиническое наблюдение младенца с гипогликемией и метаболическим ацидозом, у которого отмечался необычный запах кожи. Лабораторные анализы выявили повышение концентрации глутаровой и молочной кислот в моче пациента. Исследователи предположили, что данное заболевание связано с нарушением метаболизма нескольких ацил-КоА соединений. Чтобы дифференцировать его от глутаровой ацидемии 1-го типа, описанной годом ранее, было введено название «глутаровая ацидемия 2-го типа». Позднее, в 1991—1994 годах, учёные установили генетическую природу болезни, обнаружив её связь с мутациями в генах ETFA, ETFDH и ETFB, кодирующих ключевые ферменты митохондриального бета-окисления^[1].

Классификация ГА 2-го типа^[1]

1. По клиническим формам:
   • неонатальная форма с врождёнными аномалиями (тяжёлое течение, сочетается с пороками развития);
   • неонатальная форма без врождённых аномалий (характерны метаболические кризы в раннем возрасте);
   • поздняя (мягкая) форма (проявляется в детском или взрослом возрасте мышечной слабостью, гипогликемией).
2. По ответу на терапию рибофлавином:
   • рибофлавин-чувствительная форма;
   • рибофлавин-резистентная форма.

ГА 2-го типа представляет собой наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в генах ETFA, ETFB и ETFDH. Эти гены кодируют ключевые ферменты митохондриального энергетического обмена: ETFA и ETFB отвечают за синтез α- и β-субъединиц электронпереносящего флавопротеина, а ген ETFDH кодирует ETF-дегидрогеназу. Данные ферменты играют критическую роль в процессах β-окисления жирных кислот и катаболизма аминокислот, обеспечивая перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий^[2].

ГА 2-го типа представляет собой наследственное метаболическое заболевание, в основе которого лежит дефект системы переноса электронов в митохондриях. Ключевыми участниками этого процесса являются электрон-переносящий флавопротеин и ETF-дегидрогеназа. Эти ферменты выполняют критически важную функцию в энергетическом обмене — обеспечивают окисление жирных кислот и катаболизм аминокислот, что особенно важно в периоды, когда организм не может получить достаточное количество энергии из глюкозы. Нарушение работы любого из компонентов дыхательной цепи переноса электронов приводит к серьёзным последствиям: во-первых, блокируется нормальный процесс β-окисления жирных кислот, во-вторых, нарушается метаболизм некоторых аминокислот^[1][2].

В результате этих нарушений в организме накапливаются токсичные промежуточные продукты обмена веществ (глутаровая, изовалериановая и различные дикарбоновые кислоты). Эти соединения оказывают повреждающее действие на клетки и ткани, особенно чувствительны к их воздействию нервная система, поперечно-полосатая мышечная ткань и миокард. Параллельно развивается выраженный энергетический дефицит, так как нарушается основной путь получения энергии в условиях голодания или повышенной нагрузки^[1][2].

Распространённость ГА 2-го типа в мире составляет один случай на 200—300 тысяч живых новорождённых. Эпидемиологических данных по России нет^[2].

Неонатальная форма ГА 2-го типа с врождёнными аномалиями представляет собой тяжёлое мультисистемное заболевание, сопровождающееся характерными дисморфическими признаками. У новорождённых отмечаются специфические черты лица: высокий лоб, низко посаженные уши, гипертелоризм, недоразвитие средней зоны лица. Заболевание сочетается с множественными врождёнными аномалиями развития: пороки центральной нервной системы (нарушения формирования мозговых извилин, аномальная миграция нейронов, дегенеративные изменения с глиозом полосатого тела), аномалии желчевыводящих путей, пороки желудочно-кишечного тракта, почечные дисплазии и кисты, врождённые пороки сердца и краниофациальные дисплазии. Также встречаются такие признаки, как стопы-качалки, дефекты мышц передней брюшной стенки и аномалии наружных половых органов. В наиболее тяжёлых случаях возможна внутриутробная гибель плода. У выживших новорождённых наблюдается выраженная мышечная гипотония, гепатомегалия и повышенная склонность к инфекционным заболеваниям^[3].

Неонатальная форма ГА 2-го типа без сопутствующих врождённых аномалий проявляется в течение первых двух-трёх суток после рождения. Для этой формы заболевания характерны те же клинические проявления, что и при варианте с пороками развития, однако у таких пациентов отсутствуют какие-либо пороки развития внутренних органов и специфические лицевые дисморфии^[2].

Поздняя форма ГА 2-го типа может проявиться в любом возрасте — от раннего детства до зрелых лет, демонстрируя при этом волнообразное течение с чередованием острых метаболических кризов и периодов относительной стабилизации состояния. Во время обострений у пациентов развивается характерный симптомокомплекс, включающий неукротимую рвоту, опасные гипогликемические состояния, выраженный метаболический ацидоз и признаки токсического поражения печени. В межприступные периоды доминируют симптомы хронического поражения мышечной системы: прогрессирующая мышечная слабость, быстрая утомляемость, болезненные мышечные спазмы и выраженное снижение толерантности к физическим нагрузкам. Особенностью данной формы является постепенное нарастание неврологического дефицита и мышечных нарушений по мере прогрессирования заболевания, при этом тяжесть симптоматики может варьировать от умеренных проявлений до глубокой инвалидизации^[2].

При проведении магнитно-резонансной томографии и компьютерной томографии головного мозга выявляются атрофия мозгового вещества, поражение белого вещества, а в отдельных случаях — образование заполненных жидкостью полостей в перивентрикулярной зоне и области скорлупы. Эти находки объясняются уменьшением количества извилин, нарушениями миграции нейронов, потерей нервных клеток, а также очаговыми диспластическими изменениями и формированием множественных кист^[3].

Позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой выявляет умеренное снижение метаболической активности — в коре головного мозга пациента и в хвостатых ядрах. У пациентов с неонатальной формой без врождённых аномалий отклонения не выявляются^[3].

Биохимический анализ крови: характерны метаболический ацидоз, гипогликемия, гипераммониемия, повышение активности печёночных ферментов^[1].

Биохимический анализ мочи: характерно выявление кетоновых тел^[1].

Характерно повышение концентрации глутаровой, этилмалоновой кислот в моче и ацилкарнитина в крови, выявляемое с помощью тандемной масс-спектрометрии или хромато-масс-спектрометрии^[1].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в генах ETFA, ETFB и ETFDH методом секвенирования^[1].

Дифференциальная диагностика ГА 2-го типа проводится со следующими состояниями^[4]:

• глутаровая ацидурия 1-го типа;
• глутаровая ацидурия 3-го типа;
• дефицит среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы.

Основу терапии ГА 2-го типа составляют препараты, направленные на коррекцию метаболических нарушений. Рибофлавин применяется для улучшения функции ферментов дыхательной цепи. Коэнзим Q10 включают в схему лечения для поддержания энергетического обмена в митохондриях, а L-карнитин используют для связывания и выведения токсичных органических кислот. При развитии острых состояний проводят купирование гипогликемии с помощью перорального или внутривенного введения растворов глюкозы. Для борьбы с гипераммониемией назначают бензоат натрия. В тяжёлых случаях показана госпитализация и проведение гемодиализа для экстренного выведения накопившихся токсичных метаболитов^[1][2].

Перспективными направлениями терапии считаются применение безафибрата, способствующего усилению экспрессии ферментов β-окисления жирных кислот, и использование кетоновых тел. Кетоновые тела выполняют двойную функцию — служат альтернативным источником энергии и поддерживают процессы миелинизации в нервной ткани^[1].

Прогноз заболевания зависит от тяжести симптомов. Как правило, при неонатальных формах он неблагоприятный. Поздняя форма при соблюдении врачебных рекомендаций и диетотерапии протекает более благоприятно^[2].

Пациентов с ГА 2-го типа наблюдают невролог, гастроэнтеролог, диетолог, офтальмолог, эндокринолог, кардиолог. Периодичность наблюдения определяется индивидуально^[1].

Семьям с больными ГА 2-го типа детьми при планировании новой беременности рекомендуется медико-генетическое консультирование врача-генетика, а также пренатальная диагностика^[2].