Синдром Негели — Франческетти — Ядассона

Синдром Негели — Франческетти — Ядассона впервые был описан в 1927 году швейцарским дерматовенерологом Оскаром Негели, который наблюдал пациентов с врождённой сетчатой гиперпигментацией кожи, нарушением потоотделения и отсутствием кожного рисунка на пальцах. В 1954 году А. Франческетти расширил клиническую характеристику, обратив внимание на наличие стоматологических аномалий. Немецкий дерматовенеролог В. Ядассон обобщил имеющиеся наблюдения и предложил выделить данную форму как самостоятельную нозологическую единицу в рамках эктодермальных дисплазий^[3][4].

Синдром Негели — Франческетти — Ядассона обусловлен мутациями в гене KRT14, локализованном на длинном плече 17-й хромосомы. Этот ген кодирует кератин 14 — белок, входящий в состав промежуточных филаментов клеток базального слоя эпидермиса. Кератин 14 играет важную роль в поддержании структурной целостности и функциональной активности эпителиальных тканей. Патогенные варианты KRT14 приводят к нарушению дифференцировки и пролиферации кератиноцитов, что влечёт за собой формирование комплекса врождённых изменений кожи и её придатков. Генетический дефект реализуется в условиях аутосомно-доминантного наследования, однако в ряде случаев заболевание может быть вызвано спонтанными мутациями^[5][6].

Патогенез синдрома Негели — Франческетти — Ядассона связан с нарушением функции белка кератина 14, обусловленным мутацией гена KRT14. Патогенные мутации в гене KRT14 приводят к формированию дефектных промежуточных филаментов, снижению устойчивости эпидермальных клеток к механическим и метаболическим нагрузкам, нарушению межклеточной адгезии и дифференцировки эпителия. Вследствие этого формируются стойкие изменения в тканях эктодермального происхождения, включая эпидермис, зубную эмаль, ногтевые пластинки и потовые железы^[5][6].

Сетчатая гиперпигментация кожи возникает вследствие дисрегуляции взаимодействия между меланоцитами и кератиноцитами, что нарушает равномерное распределение меланосом в эпидермисе. Адерматоглифия (отсутствие кожного рисунка на пальцах) обусловлена нарушением внутриутробного формирования кожного рисунка. Недостаточная прочность и пластичность базального слоя эпидермиса нарушают процессы формирования кожных гребней, зависящие от механического взаимодействия между эпидермисом и подлежащими тканями^[2][7].

Гипогидроз развивается в результате недоразвития эккринных потовых желёз. Алопеция и дистрофические изменения ногтей обусловлены нарушением пролиферации и созревания клеток волосяных фолликулов и матрикса ногтевых пластин. Гипоплазия эмали обусловлена повышенной восприимчивостью клеток к апоптозу. При аномальной экспрессии кератина 14 нарушается закладка и минерализация эмалевого матрикса, что проявляется клинически сниженной толщиной и хрупкостью эмали^[2][7].

Синдром Негели — Франческетти — Ядассона является крайне редким наследственным заболеванием. Распространённость оценивается приблизительно как 1 случай на 1—3 миллиона человек. Наследование осуществляется по аутосомно-доминантному типу с одинаковой вероятностью манифестации у лиц мужского и женского пола. Возможны как семейные формы, так и спорадические случаи, обусловленные новыми мутациями. Заболевание выявляется у представителей различных этнических групп. Географическая или расовая предрасположенность не установлена^[7][8].

Синдром Негели — Франческетти — Ядассона манифестирует, как правило, в раннем детстве. Течение заболевания стабильное, без тенденции к прогрессированию^[9][10].

Наиболее характерным и постоянным симптомом является сетчатая гиперпигментация кожи. Пигментные изменения обычно появляются в первые месяцы или годы жизни, имеют тёмно-коричневый цвет и локализуются преимущественно на туловище, шее, сгибательных поверхностях конечностей и в крупных кожных складках. Гиперпигментация имеет выраженный ретикулярный характер и со временем может становиться менее интенсивной, но полностью не исчезает. Поражённые участки кожи сохраняют нормальную текстуру, не сопровождаются шелушением, воспалением или зудом. Патогномоничным признаком является полное или частичное отсутствие кожного рисунка на пальцах рук и ног^[7][11].

У большинства пациентов отмечается снижение или отсутствие потоотделения. Клинически это проявляется слабой или отсутствующей реакцией на тепло, непереносимостью физической нагрузки и повышенной чувствительностью к жаркому климату. В детском возрасте возможны эпизоды перегревания^[7][10].

Часто выявляются изменения ногтей. Отмечается стойкая ониходистрофия, включающая утолщение или истончение ногтевых пластин, их ломкость, продольную исчерченность, деформацию свободного края и замедление роста. У части пациентов наблюдается трахионихия, койлонихия и подногтевой гиперкератоз^[9][12].

Алопеция, если присутствует, чаще носит очаговый характер и локализуется в области висков и лба. Волосы могут быть редкими, тонкими, ломкими. Стоматологические проявления включают гипоплазию зубной эмали, которая проявляется шероховатостью, атипичной формой зубов, повышенной хрупкостью и предрасположенностью к кариесу. Часто наблюдается изменение цвета эмали, её стираемость и склонность к преждевременному разрушению. Возможно позднее прорезывание зубов^[7][12].

Диагностика синдрома Негели — Франческетти — Ядассона включает клиническую, инструментальную и молекулярно-генетическую оценку^[8].

Для уточнения характера гиперпигментации применяется дерматоскопия. Дерматоскопически выявляется диффузное распределение пигмента с сетчатым или линейным рисунком в пределах эпидермиса, без признаков воспаления, шелушения или сосудистых компонентов. Элементы характеризуются однородным окрашиванием. Гистологическое исследование биопсийного материала кожи проводится редко, но может использоваться в случае сомнений в диагнозе. Выявляется умеренный гиперкератоз, гиперпигментация базального слоя эпидермиса, уплощение эпидермальных гребней и отсутствие воспалительного инфильтрата. Функция потовых желёз может быть оценена с помощью йод-крахмальной пробы. Наблюдается очаговое или тотальное отсутствие потоотделения. Стоматологическая диагностика включает клинический осмотр, ортопантомографию и прицельную рентгенографию зубов^[8][13][14].

Молекулярно-генетическое исследование является основным методом диагностики. Выявление патогенной мутации в гене KRT14 методом прямого секвенирования позволяет достоверно верифицировать заболевание^[12].

Дифференциальная диагностика синдрома Негели — Франческетти — Ядассона проводится с рядом наследственных и приобретённых дерматозов, сопровождающихся нарушением пигментации, а также с другими формами эктодермальных дисплазий^[8][12]:

• ретикулярный пигментный дерматоз;
• гипомеланоз Ито;
• врождённый дискератоз;
• врождённая пахионихия;
• болезнью Доулинга — Дегоса;
• синдром Блоха — Сульцбергера;
• синдром Клерикузио;
• ретикулярная акропигментация Китамуры.

К числу возможных осложнений при синдроме Негели — Франческетти — Ядассона относятся^[15]:

• Стоматологические заболевания, возникающие на фоне врождённой гипоплазии эмали (кариес, пульпит, периодонтит);
• Психосоциальный дискомфорт;
• Травматизация кожи при выраженном гиперкератозе ладоней и подошв, что может приводить к болезненным трещинам, снижению качества жизни и риску присоединения вторичной инфекции;
• Нарушения терморегуляции при гипогидрозе — склонность к перегреванию организма при физической нагрузке или высокой температуре окружающей среды.

Жизнеугрожающие или системные осложнения при данном синдроме, как правило, не наблюдаются^[12].

Специфической этиотропной терапии синдрома Негели — Франческетти — Ядассона не разработано. Лечебные мероприятия носят симптоматический и поддерживающий характер, направлены на коррекцию клинических проявлений, профилактику осложнений и улучшение качества жизни пациента^[1][12].

При выраженной гиперпигментации кожи могут применяться наружные средства с депигментирующим действием (гидрохинон, азелаиновая кислота, третиноин). Гипоплазия эмали требует раннего стоматологического вмешательства с целью предупреждения кариеса и функционального восстановления зубов. При болевом синдроме, связанном с пульпитом или повышенной чувствительностью эмали, назначаются симптоматические препараты^[7].

В случае подногтевого гиперкератоза возможно ограниченное применение кератолититических средств, преимущественно на основе салициловой кислоты в низких концентрациях. При выраженной ломкости ногтей, продольной исчерченности или трахионихии может быть рекомендовано регулярное использование увлажняющих и кератопластических средств — смягчающих масел, кремов с мочевиной, составов на основе силикона. Для временного улучшения внешнего вида ногтевых пластин допустимо проведение медицинского маникюра с деликатной полировкой поверхности и нанесением защитных покрытий. При наличии алопеции или повышенной ломкости волос рекомендуется щадящий уход, включающий отказ от агрессивных косметических процедур, применение мягких шампуней, увлажняющих и укрепляющих средств^[7][12][16].

Синдром Негели — Франческетти — Ядассона имеет доброкачественное, непрогрессирующее течение. Заболевание не сопровождается выраженными системными нарушениями и не влияет на продолжительность жизни. Сетчатая гиперпигментация кожи, как правило, сохраняется в течение жизни, однако у некоторых пациентов может становиться менее выраженной с возрастом. Алопеция, наблюдаемая у части пациентов, носит ограниченный характер и не прогрессирует, но может сохраняться в виде участков поредения волос. Стоматологические нарушения требуют регулярного наблюдения у стоматолога для своевременной коррекции. Ногтевые изменения обычно стабильны, однако могут вызывать выраженный косметический дискомфорт. У ряда пациентов отмечается утрата кожного рисунка на пальцах, которая не оказывает влияния на здоровье, но может вызывать затруднения при прохождении биометрической идентификации^[12][17].

Специфическая профилактика синдрома Негели — Франческетти — Ядассона отсутствует. Основные профилактические меры направлены на своевременное выявление заболевания, предотвращение возможных осложнений и медико-генетическое консультирование семей с отягощённым наследственным анамнезом. Рекомендуется регулярное диспансерное наблюдение у дерматовенеролога, стоматолога, трихолога (при наличии алопеции), а также консультации у генетика. При необходимости возможно привлечение офтальмолога и оториноларинголога для исключения сопутствующих нарушений, потенциально связанных с эктодермальными дисплазиями. При гипогидрозе или ангидрозе основой профилактики тепловых нарушений является ограничение физической нагрузки, исключение пребывания на открытом солнце, использование лёгкой одежды и обеспечение оптимального питьевого режима^[12][14].