АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

D-2-гидроксиглутаровая ацидурия

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

D-2-гидроксиглута́ровая ацидури́я (D-2ГА; D-2-гидроксиглута́ровая ацидеми́я)  — редкое наследственное нейрометаболическое заболевание, обусловленное мутациями в генах D2HGDH или IDH2, которые кодируют ферменты D-2-гидроксиглутаратдегидрогеназу и изоцитратдегидрогеназу-2 соответственно. Нарушение функции этих ферментов приводит к патологическому накоплению в тканях D-2-гидроксиглутаровой кислоты, обладающей цито- и нейротоксическим действием. Основными клиническими проявлениями болезни служат эпилепсия, общая задержка психомоторного развития, мышечная гипотония и кардиомиопатия. Лечение заболевания носит исключительно симптоматический характер. Прогноз относительно благоприятный[1].

Общие сведения
D-2-гидроксиглутаровая ацидурия
МКБ-11 5C50.E1
МКБ-10 E72.8
МКБ-10-КМ E72.8
OMIM 609186

История

Первое описание связи D-2-гидроксиглутаровой кислоты в моче с клинической патологией было сделано в 1980 году Р. А. Чалмерсом и коллегами, наблюдавших пациента с кишечными поражениями и аллергией на куриные яйца. Исследователи предположили, что в основе заболевания лежит дефицит фермента D-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы. Ген D2HGDH, ответственный за эту форму болезни, был идентифицирован значительно позже — в 2005 году. Дальнейшее изучение заболевания привело к важному открытию в 2010 году, когда у группы из 17 пациентов с характерными симптомами ацидурии не было обнаружено мутаций в гене D2HGDH; молекулярно-генетический анализ выявил у них мутации в другом гене — IDH2. Это открытие позволило выделить две генетически различных формы D-2ГА: I тип, обусловленный мутациями в гене D2HGDH, и II тип, связанный с мутациями в гене IDH2[1][2].

Классификация

D2ГА классифицируется на[1]:

  • I тип, обусловленный мутациями в гене D2HGDH;
  • II тип, связанный с мутациями в гене IDH2.

Этиология

Этиология D-2ГА связана с патогенными вариантами в двух основных генах, кодирующих митохондриальные ферменты: мутации в гене D2HGDH, приводящие к дефициту D-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы, наследуются по аутосомно-рецессивному типу, в то время как мутации в гене IDH2, нарушающие функцию изоцитратдегидрогеназы-2, наследуются по аутосомно-доминантному типу. Оба генетических дефекта обусловливают патологическое накопление D-2-гидроксиглутаровой кислоты в тканях[3].

Патогенез

Патогенез D-2ГА обусловлен накоплением нейро- и цитотоксической D-2-гидроксиглутаровой кислоты в биологических жидкостях и тканях, однако механизмы этого накопления различаются в зависимости от генетического типа заболевания. При I типе болезни мутации в гене D2HGDH приводят к дефициту или нарушению активности фермента D-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы, который в норме катализирует превращение D-2-гидроксиглутаровой кислоты в 2-кетоглутаровую кислоту для её последующего вовлечения в цикл Кребса; следствием этой ферментативной блокады является невозможность утилизации D-2-гидроксиглутаровой кислоты. В основе II типа лежат мутации в гене IDH2, кодирующем митохондриальную изоцитратдегидрогеназу-2. Эти мутации придают ферменту новую, патологическую функцию, в результате чего начинается неконтролируемый синтез D-2-гидроксиглутаровой кислоты, что приводит к её избыточному накоплению. Таким образом, при I типе патология развивается из-за нарушения катаболизма D-2-гидроксиглутаровой кислоты, а при II типе — вследствие её аномального анаболизма, но конечным итогом в обоих случаях является токсическое накопление метаболита[1][4].

Эпидемиология

Точные эпидемиологические данные о распространённость D-2ГА отсутствуют. Согласно мировой литературе, описано более 80 случаев этого заболевания. Информации о распространённости данной патологии на территории России нет, описаны единичные клинические наблюдения[1][5].

Диагностика

Клиническая картина

Клиническая картина D-2ГА отличается значительным полиморфизмом, а дебют симптомов может происходить в широком возрастном диапазоне — от неонатального периода до шести лет. Наиболее тяжёлые случаи, протекающие по типу неонатальной или младенческой эпилептической энцефалопатии, характеризуются судорожными приступами, выраженной задержкой психомоторного развития, мышечной гипотонией, нарушениями зрения и кардиомиопатией. Часто отмечаются специфические лицевые аномалии, например, уплощение средней части лица, широкая переносицу и деформация ушных раковин. При более лёгких формах заболевания на первый план обычно выходят изолированная или сочетанная задержка физического и интеллектуального развития, а также мышечная гипотония. Известны также единичные описания практически бессимптомного течения болезни[1].

Инструментальные исследования

При проведении магнитно-резонансной томографии у пациентов с тяжёлыми формами заболевания могут выявляться следующие изменения: субэпендимальные кисты, признаки задержки церебрального созревания, а также аномалии перивентрикулярного белого вещества[6].

Лабораторные исследования

Тандемная масс-спектрометрия: характерно повышение концентрации D-2-гидроксиглутаровой кислоты в плазме крови[1].

Полимеразная цепная реакция используется для оценки функции ферментов D-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы и изоцитратдегидрогеназы-2 в клетках крови. Активность D-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы, как правило, снижена, а изоцитратдегидрогеназы-2 — повышена[1].

Молекулярно-генетический анализ крови: характерно наличие мутаций в генах D2HGDH и IDH2[1].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика D-2ГА проводится с L-2 гидроксиглутаровой ацидурией[6].

Лечение

Эффективной этиологической терапии для D-2ГА не существует. В зависимости от имеющихся симптомов больным назначают противоэпилептическую терапию, кардиологические препараты для лечения кардиомиопатии: бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов[1][2].

Прогноз

Прогноз для пациентов с D-2ГА относительно благоприятный и зависит от тяжести симптомов. Купирование эпизодов эпилепсии и поддержание сердечной функции позволяют увеличить продолжительность и улучшить качество жизни[1].

Диспансерное наблюдение

Пациентам необходимо наблюдение невролога, педиатра, офтальмолога и кардиолога. Объём и частота диспансерных наблюдений определяется индивидуально[1].

Профилактика

Не разработана.

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Масленников Д.Н. D-2-гидроксиглутаровая ацидурия (рус.). Генокарта - генетическая энциклопедия (4 октября 2021). Дата обращения: 12 декабря 2025.
  2. ↑ 1 2 Jakobs C., Kranendijk M., Salomons G. S. et al. Progress in understanding 2-hydroxyglutaric acidurias (англ.) // Journal of Inherited Metabolic Disease. — 2012. — Vol. 35, no. 4. — P. 571—587. — doi:10.1007/s10545-012-9462-5.
  3. ↑ Al-Hertani W., Phillips E., Sasarman F., Sinasac D. S. D-2-hydroxyglutaric aciduria in a patient with speech delay due to a novel homozygous deletion in the D2HGDH gene (англ.) // Molecular Genetics and Metabolism Reports. — 2019. — Vol. 20. — P. 100482. — doi:10.1016/j.ymgmr.2019.100482.
  4. ↑ Fernandez M. R., Gibson K. M., Jansen E. E. W. et al. D-2-hydroxyglutaric aciduria Type I: Functional analysis of D2HGDH missense variants (англ.) // Human Mutation. — 2019. — Vol. 40, no. 7. — P. 975—982. — doi:10.1002/humu.23751.
  5. ↑ Александрова Д.М., Пилясова А.Д., Проплеткина К.Д., Хохлова А.П. D-2-гидроксиглутаровая ацидурия II типа // Российский педиатрический журнал. — 2024. — № S2.
  6. ↑ 1 2 Salomons G. S. D-2-hydroxyglutaric aciduria (англ.). Orphanet (май 2012). Дата обращения: 12 декабря 2025.

Литература

Дополнительно по теме

Категории

© Правообладателем данного материала является АНО «Интернет-энциклопедия «РУВИКИ».
Использование данного материала на других сайтах возможно только с согласия АНО «Интернет-энциклопедия «РУВИКИ».