Недостаточность орнитинтранскарбамилазы

Недостаточность ОТК была впервые описана в 1962 году Расселом А. и его коллегами. Учёные наблюдали двух двоюродных братьев, у которых отмечались признаки хронической интоксикацией аммиаком. У обоих пациентов было выявлено ухудшение умственного развития и низкая активность фермента орнитинтранскарбамилазы^[2].

В 1994 году был идентифицирован ген OTC, мутации в котором лежат в основе развития недостаточности орнитинтранскарбамилазы^[4].

Выделяют три клинические формы недостаточности ОТК: неонатальную, инфантильную и юношескую^[2].

Недостаточность ОТК вызывается мутациями в гене OTC, расположенном на коротком плече Х-хромосомы (локус Xp11.4-Xp21.1). Ген OTC кодирует митохондриальный фермент орнитинтранскарбамилазу, участвующий во втором этапе цикла мочевины — превращении карбамоилфосфата и орнитина в цитруллин, предшественник аргинина^[5][3].

Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Мужчины, имеющие только одну копию Х-хромосомы, заболевают при наличии патогенного варианта в единственном аллеле гена OTC. У женщин-гетерозигот заболевание может проявляться в различной степени из-за неравномерной инактивации Х-хромосомы: если активна Х-хромосома, несущая мутантный аллель, клинические проявления могут быть выраженными, а при активации нормального аллеля — отсутствовать^[5][6].

Известно более 500 различных мутаций гена OTC, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации, мутации сдвига рамки считывания и сплайсинг-мутации, а также делеции и дупликации. Наиболее тяжёлые неонатальные формы связаны с мутациями, приводящими к почти полной утрате активности фермента, тогда как варианты с частичным сохранением активности вызывают поздние и более мягкие формы заболевания. Около 10—15 % всех случаев составляют делеции; описаны также варианты de novo^[5][6].

К числу триггеров гипераммониемических кризов у предрасположенных лиц относятся инфекции, длительное голодание, белковая нагрузка, беременность, хирургические вмешательства, а также применение некоторых лекарственных средств (например, вальпроевой кислоты, топирамата, аспарагиназы и др.)^[5].

Орнитинтранскарбамилаза — митохондриальный фермент, участвующий в цикле мочевины, основном метаболическом пути детоксикации аммиака в печени. Фермент катализирует перенос карбамоильной группы от карбамоилфосфата к орнитину с образованием цитруллина и неорганического фосфата. Нарушение этого процесса приводит к нарушению цикла мочевины, накоплению аммиака в крови и тканях и развитию гипераммониемии^[1][7].

Поскольку активность фермента в кишечнике и почках минимальна, дефицит орнитинтранскарбамилазы в митохондриальном матриксе гепатоцитов ведёт к нарушению биосинтеза цитруллина и аргинина. При этом аргинин становится незаменимой аминокислотой, а его дефицит усиливает гипераммониемию и гиперглутаминемию. Повышение концентрации глутамина в нейроглии выполняет роль кратковременного буфера ионов аммония, однако при его насыщении избыток аммиака вызывает осмотический отёк астроцитов, отёк мозга и энцефалопатию^[2][1].

Гипераммониемия сопровождается повышением концентрации оротовой кислоты в моче, что отражает перераспределение карбамоилфосфата в путь синтеза пиримидинов. При концентрации ионов аммония в плазме крови выше 200 мкмоль/л развивается токсическое поражение головного мозга с дегенеративными изменениями в сером и белом веществе больших полушарий^[1].

Тяжесть метаболических нарушений и время манифестации болезни определяются остаточной активностью фермента. У новорождённых с полной утратой активности фермента заболевание проявляется тяжёлой гипераммониемией в первые дни жизни, тогда как при частичном дефиците симптомы могут возникать в более позднем возрасте под воздействием метаболического стресса^[7][8].

Недостаточность ОТК является наиболее распространённым нарушением цикла мочевины и встречается во всех этнических и географических группах. По различным данным, частота встречаемости варьирует от 1 случая на 14 000 до 1 случая на 113 000 живорождённых^[5][3].

Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатах лабораторных исследований.

Недостаточность ОТК может проявляться в любом возрасте — от неонатального периода до зрелого возраста. Тяжесть заболевания определяется степенью снижения активности фермента и временем манифестации.

Неонатальная форма встречается преимущественно у мальчиков и является наиболее тяжёлой. Младенцы рождаются клинически здоровыми, однако в течение первых 24—72 часов жизни у них развивается гипераммониемия. Первые симптомы включают рвоту, отказ от кормления, вялость, гипотонию и гипервентиляцию, которые быстро прогрессируют до сонливости, судорог, комы и могут закончиться летальным исходом^[2][5]. Без лечения заболевание быстро приводит к тяжёлой энцефалопатии и задержке развития у выживших пациентов. Также может наблюдаться прогрессирующее поражение печени^[5][7].

Инфантильная форма обычно проявляется в течение первого года жизни. Приступы часто провоцируются введением прикорма с высоким содержанием белка. Симптомы включают рецидивирующую рвоту, летаргию, судороги, диспноэ, мышечную гипотонию и признаки гипераммониемического криза. Повторяющиеся эпизоды могут сопровождаться задержкой физического и умственного развития^[2][5].

Поздняя (юношеская или взрослая) форма наблюдается у мужчин с частично сохранённой активностью фермента и у женщин-гетерозигот. Симптомы возникают под действием метаболического стресса. Клинические проявления включают потерю аппетита, рвоту, головные боли, раздражительность, спутанность сознания, нарушения поведения, делирий, судороги. В тяжёлых случаях возможно развитие энцефалопатии, комы и печёночной недостаточности^[7][5].

У женщин-гетерозигот заболевание может протекать бессимптомно либо проявляться в виде эпизодической гипераммониемии. У части пациенток отмечаются лишь лёгкие когнитивные нарушения или изменения психического состояния^[5].

• Молекулярно-генетическое исследование — выявлений мутаций в гене OTC^[2].
• Газовый состав крови — респираторный алкалоз^[9].
• Биохимический анализ крови — гипераммониемия (> 200 мкмоль/л), повышение концентрации глутамина, орнитина, аланина, снижение концентрации цитруллина и аргинина^[2][3].
• Биохимический анализ мочи — повышение концентрации оротовой кислоты^[2].
• Коагулограмма — АЧТВ, протромбиновое время, протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение, фибриноген — используется для оценки белково-синтетической функции печени^[9].
• Определение активности орнитинтранскарбамилазы в биоптате ткани печени — активность фермента менее 20—30 %^[5].

• Компьютерная томография головного мозга — может наблюдаться асимметричная смешанная гидроцефалия головного мозга^[2].

Включает:

• недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы,
• дефицит N-ацетилглутаматсинтазы,
• цитруллинемия 1-го типа,
• аргининемию^[3],
• органические ацидурии (множественная карбоксилазная недостаточность, изовалериановая ацидемия, пропионовая, глутаровая, аргининосукциновая, метилмалоновая ацидурии),
• дефекты митохондриального β-окисления жирных кислот,
• болезнь Лея,
• дефекты метаболизма карнитина^[1],
• дефицит аргининосукцинатсинтетазы,
• дефицит аргининосукцинатлиазы,
• фульминантный гепатит с молниеносной печёночной недостаточностью,
• дефицит цитрина,
• синдром гиперорнитинемии-гипераммонемии-гомоцитруллинурии,
• полиорганную недостаточность вследствие гипоксического или ишемического повреждения,
• острую печёночную недостаточность,
• тромбоз воротной вены^[5].

Включают:

• острая печёночная недостаточность,
• тяжёлая гипераммониемическая энцефалопатия,
• кома,
• острая дыхательная недостаточность,
• умственная отсталость с задержкой развития,
• синдром дефицита внимания и гиперактивности,
• эмоциональные и поведенческие проблемы,
• когнитивные нарушения,
• инвалидизация^[5],
• летальный исход^[1].

Основная цель консервативного лечения при недостаточности ОТК — снижение уровня аммиака в крови, предотвращение гипераммониемических кризов и обеспечение нормального физического и нейропсихического развития пациента^[2][9].

В остром периоде проводится экстренная терапия, направленная на быстрое снижение концентрации аммиака до безопасного уровня. При острой гипераммониемии полностью прекращается поступление белка с пищей, проводится интенсивная инфузионная терапия растворами глюкозы и липидов для предотвращения катаболизма. Применяются препараты, связывающие аммоний — бензоат натрия, фенилацетат натрия, фенилбутират натрия или глицеролфенилбутират, а также аргинина гидрохлорид или L-цитруллин для поддержания цикла мочевины. При отсутствии эффекта в течение 4—8 часов показано проведение гемодиализа или вено-венозной гемофильтрации, которые обеспечивают наиболее быстрое снижение уровня аммиака. Следует отметить, что ни один из препаратов, связывающих аммоний, не зарегистрирован на территории Российской Федерации^[5][9].

В долгосрочном периоде терапия направлена на профилактику гипераммониемических кризов. Пациентам назначается пожизненная низкобелковая диета с адекватным количеством калорий, добавлением незаменимых аминокислот, витаминов и микроэлементов. При выявлении снижения уровня цитруллина показан приём L-цитруллина. Поддерживающая терапия включает приём препаратов, связывающих азот, и постоянный биохимический мониторинг — контроль уровня аммиака, глутамина, аргинина^[5][9].

Трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения недостаточности ОТК и позволяет восстановить активность фермента, устраняя метаболический дефект. Показания к трансплантации включают тяжёлые и неонатальные формы заболевания, а также случаи с частыми гипераммониемическими кризами, не поддающиеся консервативной терапии^[5][9].

Прогноз при недостаточности ОТК во многом определяется временем постановки диагноза, выраженностью гипераммониемии и скоростью начала терапии. Наиболее неблагоприятный прогноз наблюдается при неонатальной форме заболевания, когда гипераммониемия развивается в первые часы или дни жизни и быстро приводит к тяжёлым поражениям головного мозга и высокой смертности. У пациентов с юношеской или более поздней формой заболевания своевременная диагностика и рациональное лечение позволяют значительно улучшить исход, хотя остаётся риск когнитивных нарушений^[2][3].

Индивидуально.

В семьях с установленным диагнозом проводится пренатальная диагностика при известных мутациях. Обязательно генетическое консультирование, так как заболевание наследуется Х-сцепленно^[3].