Аргининемия

Аргининемия была впервые описана в 1969 году немецким врачом Терхеггеном Х. Г. на примере двух сестёр в возрасте полутора и пяти лет. У пациенток наблюдались эпилептические припадки, выраженная умственная отсталость и спастичность конечностей. Биохимическое исследование выявило повышенную концентрацию аргинина в крови и спинномозговой жидкости, а также сниженную активность фермента аргиназы^[1].

В 1986 году был идентифицирован ген ARG1, мутации в котором лежат в основе развития аргининемии^[1].

Аргининемия обусловлена мутациями в гене ARG1, расположенном на длинном плече 6-й хромосомы (6q23.2), который кодирует фермент аргиназу 1. Этот фермент катализирует последнюю стадию цикла мочевины — гидролиз L-аргинина до орнитина и мочевины^[1]. Данное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу: для его проявления необходимы две патологические аллели гена ARG1. Оба родителя больного обычно являются носителями одной мутантной копии гена, но не имеют клинических проявлений болезни^[4].

Дефицит аргиназы 1 нарушает функционирование цикла мочевины — ключевого метаболического пути, с помощью которого организм обезвреживает избыточный аммиак, образующийся при расщеплении белков. Нарушение приводит к гипераргининемии, а также к гипераммониемии, особенно в катаболических состояниях (например, при инфекции или голодании)^[2][5][6].

В организме существует также фермент аргиназа 2, кодируемый геном ARG2 и локализованный преимущественно в митохондриях внепечёночных тканей (почках, поджелудочной железе и др.). Однако активность аргиназы 2 недостаточна для компенсации дефицита аргиназы 1 в печени^[3].

Провоцирующие факторы, способствующие более быстрому накоплению аммиаку в крови^[6]:

• употребление продуктов с высоким содержанием белка,
• стресс, вызванный болезнью или голоданием.

Аргиназа 1 преимущественно экспрессируется в гепатоцитах, а также в эритроцитах и слюнных железах. Она катализирует пятый и заключительный этап цикла мочевины — гидролиз аргинина до орнитина и мочевины. При её дефиците наблюдается накопление аргинина и его производных, в том числе гуанидиноацетата, обладающего нейротоксическим действием. Это приводит к нейродегенеративным изменениям, включая прогрессирующую задержку развития, спастичность и умственную отсталость^[1][2][3].

У людей с дефицитом аргиназы этот фермент повреждён или отсутствует, и аргинин не расщепляется должным образом. В результате мочевина не может образовываться в нормальном режиме, и в крови накапливается избыток азота в виде аммиака^[6].

Также можно выявить накопление оротовой кислоты, поскольку снижение уровня орнитина приводит к нарушению активности орнитинтранскарбамилазы, что приводит к накоплению или избытку карбамилфосфата, который впоследствии направляется на путь синтеза пиримидина, что проявляется оротурией^[3].

Распространённость аргининемии оценивается в пределах от 1 случая на 300000 до 1000000 новорождённых^[6]. Точные эпидемиологические данные по Российской Федерации не установлены. Заболевание встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин и передаётся по аутосомно-рецессивному типу наследования^[1][2].

Если оба родителя являются носителями мутации, риск рождения ребёнка с заболеванием составляет 25 %^[2].

Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины, результатов нейровизуализации, ультразвукового исследования печения, а также биохимического анализа крови и мочи^[1].

Первые симптомы заболевания, как правило, проявляются в возрасте от 1 до 3 лет. Аргининемия редко манифестирует в неонатальном периоде, а случаи тяжёлой гипераммониемии у новорождённых практически не наблюдаются. Заболевание характеризуется триадой симптомов, типичных для нарушений цикла мочевины: гипераммониемией, энцефалопатией и респираторным алкалозом. Клинические проявления развиваются постепенно и включают^[1][2][4]:

• спастичность, преимущественно нижних конечностей, нередко с последующим развитием спастической диплегии или тетрапареза;
• задержку моторного и когнитивного развития, умственную отсталость, утрату ранее приобретённых навыков;
• эпилептические припадки, судороги, тремор;
• атаксию, нарушения равновесия и координации;
• головные боли;
• микроцефалию;
• агрессивное поведение, синдром дефицита внимания и гиперактивности, общее расстройство развития;
• нарушения памяти и мелкой моторики, особенно у взрослых пациентов;
• снижение линейного роста;
• контрактуры суставов;
• полную утрату контроля над функциями кишечника и мочевого пузыря.

Также могут наблюдаться^[1][7][8]:

• лёгкая или выраженная дисфункция печени, гепатомегалия;
• нарушения минерализации костей;
• обезвоживание;
• гипотония;
• летаргия.

Некоторые пациенты могут оставаться бессимптомными до раннего детства, а у части признаки заболевания могут быть слабо выражены и манифестировать в более позднем возрасте^[2][4].

• Биохимический анализ крови — выявляется выраженное повышение концентрации аргинина (в 3—4 раза выше нормы), которое считается патогномоничным признаком заболевания. Также может наблюдаться умеренная гипераммониемия (уровень аммиака в плазме крови чаще менее 200 мкг/дл, но может быть выше). В ряде случаев повышается концентрация печёночных трансаминаз^[1][2][3].
• Биохимический анализ мочи — выявляется повышения экскреция аргинина, а также других аминокислот, включая лизин, орнитин, цистин, глицин. Также наблюдается повышенная концентрация оротовой кислоты, что дополнительно указывает на нарушение цикла мочевины^[1][3].
• Масс-спектрометрический анализ аминокислот — выявляется значительное повышение концентрации аргинина в плазме^[2].
• Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в гене ARG1^[1].

• Магнитно-резонансная томография головного мозга — может выявляться атрофия коры головного мозга различной степени, микроцефалия, участки ишемии и отёка^[3][8].
• Компьютерная томография головного мозга — применяется при недоступности магнитно-резонансной томографии. Позволяет обнаружить признаки церебральной атрофии и подтвердить наличие структурных изменений^[1].
• Ультразвуковое исследование печени — позволяет выявить гепатомегалию, структурные изменения печени, признаки фиброза или цирроза^[1][3].

Включает:

• первичная гипераммониемия^[2],
• органические ацидурии^[2],
• дефицит карбоангидразы VA^[2],
• митохондриопатии^[2],
• печёночная недостаточность^[2],
• спастическая параплегия^[2],
• дефицит аргининосукцинатлиазы^[8],
• дефицит карбамоилфосфатсинтетазы^[8],
• цитруллинемия^[8],
• синдром гиперорнитинемии-гипераммониемии-гомоцитруллинемии^[8],
• метилмалоновая ацидемия^[8],
• пропионовая ацидемия^[8],
• гиперинсулинизм^[8],
• дефицит N-ацетилглутаматсинтетазы^[8],
• дефицит орнитинтранскарбамилазы^[8].

Включают:

• судороги^[3],
• спастичность^[3],
• низкий рост^[3],
• умственная отсталость^[3].

Лечение носит поддерживающий и симптоматический характер. Терапия аргининемии направлена на снижение уровня аргинина и аммиака в крови, предупреждение неврологических осложнений и стабилизацию метаболического состояния пациента. Ведущую роль играют диетотерапия и препараты, способствующие удалению избытка азота. При тяжёлых формах рассматриваются инвазивные методы^[1][8].

Основу терапии составляет диета с ограниченным содержанием белка и добавлением незаменимых аминокислот. Применяются азотсвязывающие препараты: бензоат натрия, фенилбутират натрия, глицерил фенилбутират и фенилацетат натрия. Эти средства обеспечивают альтернативные пути удаления азота из организма и снижают риск гипераммониемии^[8].

При необходимости назначают карглуминовую кислоту, а также симптоматические средства, включая противосудорожные препараты (исключая вальпроевую кислоту) и противорвотные (ондансетрон, палоносетрон). В периоды катаболического стресса (инфекции, голодание, хирургия) требуется усиленная метаболическая поддержка^[1][8].

С 2023 года в Европейском союзе одобрена заместительная ферментная терапия пегзиларгиназой, позволяющая эффективно снижать уровень аргинина. Проводятся исследования по использованию генной терапии, редактирования гена ARG1 и терапии мРНК^[1][8][9].

При тяжёлом течении и недостаточном эффекте консервативной терапии может проводиться трансплантация печени. Эта операция позволяет стабилизировать метаболические показатели, устранить гипераммониемию и остановить прогрессирование неврологических нарушений. Однако уже развившиеся неврологические симптомы, как правило, необратимы^[1][8].

Дополнительно применяются реабилитационные мероприятия, включая физиотерапию, лечебную физкультуру и ортопедическую коррекцию для снижения выраженности спастичности^[1][8].

В большинстве случаев прогноз при аргининемии считается относительно благоприятным, особенно при ранней диагностике и своевременно начатом лечении. Заболевание совместимо с высокой продолжительностью жизни, однако выраженность неврологических нарушений, степень поражения печени и наличие осложнений существенно влияют на качество жизни пациента. У большинства пациентов со временем развиваются стойкие неврологические нарушения, которые не всегда удаётся предотвратить классическими методами терапии. Тем не менее проведение неонатального скрининга и начало лечения с рождения позволяют существенно улучшить прогноз, предотвращая тяжёлые нарушения развития^[1][2][8].

У пациентов, которым диагноз был поставлен на поздней стадии, сохраняется риск необратимых повреждений центральной нервной системы. Однако даже в таких случаях лечение может замедлить прогрессирование заболевания^[8].

Наблюдение у генетика, эндокринолога-диетолога, педиатра, невролога, гастроэнтеролога^[1][8].

Пренатальная диагностика аргининемии возможна в семьях, где ранее был выявлен случай заболевания, а также при наличии известных факторов риска. Диагностика проводится с использованием анализа ДНК для выявления патогенных вариантов в гене ARG1. Генетическое консультирование рекомендуется при планировании беременности, особенно в случае отягощённого семейного анамнеза^[2][8].

С 2023 года аргининемия включена в программу расширенного неонатального скрининга в Российской Федерации. Диагностика проводится с помощью тандемной масс-спектрометрии, что позволяет выявлять заболевание на доклинической стадии^[1].

Профилактика осложнений, в частности гипераммониемии, включает соблюдение диеты с ограничением белка. При этом белковая нагрузка должна быть достаточной для нормального роста и развития ребёнка^[1].