Паранеопластическая кератодермия

Представления о связи кожных изменений с опухолевыми процессами сформировались во второй половине XIX века. В 1868 году Фердинанд фон Гебра высказал предположение о том, что внезапные изменения пигментации кожи могут быть связаны со скрытой неоплазией. Дальнейшее развитие концепции паранеопластических дерматозов связано с формулированием диагностических критериев. Хелен Оллендорф Курт предложила систему признаков, позволяющих рассматривать дерматоз как паранеопластический, включая связь начала кожных проявлений с развитием опухоли, параллельное течение дерматоза и неоплазии, редкость дерматоза в популяции и его ассоциацию с определёнными новообразованиями^[4].

Синдром Лезера — Трела был впервые описан в XIX веке при наблюдении пациентов с неоплазиями. Позднее Холландер уточнил связь множественных себорейных кератом с опухолевыми процессами. Паранеопластический акрокератоз впервые описан Гужеро и Рюппом в 1922 году, а позднее заболевание получило распространённое название синдром Базекса после установления Андре Базексом его связи с плоскоклеточным раком верхних отделов дыхательных путей^[5].

Паранеопластические кератодермии относят к кожным паранеопластическим синдромам и подразделяют на облигатные, факультативные и вероятные формы в зависимости от степени их связи со злокачественными новообразованиями^[6].

• Облигатные формы — дерматозы, практически всегда ассоциированные с наличием злокачественного новообразования и рассматриваемые как его клинический маркер. К облигатным формам относится акрокератоз псориазиформный Базекса, который наиболее часто связан с плоскоклеточным раком желудочно-кишечного тракта, однако может сопровождать опухоли других локализаций^[3][6].
• Факультативные формы — могут сопровождать злокачественные новообразования, однако такая связь наблюдается не во всех случаях. Их наличие повышает вероятность неоплазии, но не является её обязательным признаком. К этой группе относят приобретённую кератодермию ладоней и подошв — бородавчатую узелковую кератодермию Лорта — Жакоба, ладонный акантоз, проявляющийся диффузным бархатистым утолщением кожи ладоней и чаще ассоциированный с опухолями желудка и лёгких, а также синдром Лезера — Трела, характеризующийся внезапным появлением множественных себорейных кератом^[1][6].
• Вероятные формы — дерматозы, при которых связь с опухолевым процессом предполагается при наличии определённых клинических признаков, прежде всего прогрессирующего течения, частых рецидивов и отсутствия эффекта от терапии. В эту группу включают приобретённые варианты кератодермий, в том числе точечный ладонно-подошвенный кератоз, который может сочетаться со злокачественными новообразованиями либо хроническими системными заболеваниями^[1][6].

Точные причины развития паранеопластических кератодермий окончательно не установлены. Заболевания рассматриваются как кожное проявление злокачественного опухолевого процесса и отражают взаимодействие между новообразованием и организмом хозяина. Кератодермии возникают на фоне злокачественных опухолей различных локализаций и могут предшествовать их выявлению на несколько месяцев. Развитие кожных изменений связывают с воздействием биологически активных веществ, продуцируемых опухолью, включая гормоны, цитокины и факторы роста. Существенное значение придают нарушениям регуляции факторов роста и медиаторов воспаления, способных индуцировать гиперпролиферативные процессы в эпидермисе^[1][7].

В ряде случаев дополнительную роль играют сопутствующие факторы, включая курение, злоупотребление алкоголем, эндокринные и метаболические нарушения, изменения симпатической нервной системы и иммунные расстройства, которые могут способствовать реализации дерматологических проявлений опухолевого процесса^[6][8].

Патогенез паранеопластических кератодермий связывают с нарушением регуляции факторов роста и медиаторов, продуцируемых опухолевыми клетками. Отмечается повышение уровней эпидермального фактора роста и трансформирующего фактора роста альфа, которые могут стимулировать пролиферацию кератиноцитов и приводить к развитию гиперкератоза. После удаления опухоли концентрации этих факторов снижаются, что подтверждает их участие в формировании кожных изменений. Существенное значение придают также изменениям экстрацеллюлярного матрикса, способным индуцировать гиперпролиферативное состояние эпидермиса^[3]. Предполагается, что опухолевые антигены могут вызывать иммунные реакции с перекрёстным повреждением кожных структур либо стимулировать избыточную секрецию факторов роста, что приводит к эпидермальной гиперплазии. Дополнительным механизмом рассматривают продукцию опухолью цитокинов и других медиаторов, влияющих на процессы дифференцировки и пролиферации кератиноцитов. Усиление кожных проявлений нередко совпадает с прогрессированием опухолевого процесса, что отражает зависимость дерматоза от активности новообразования^[8][9].

Паранеопластические дерматозы в целом выявляют примерно у 15 % пациентов со злокачественными новообразованиями внутренних органов. Отдельные формы паранеопластических кератодермий встречаются с различной частотой. Ладонный акантоз может сочетаться с чёрным акантозом примерно в 77 % случаев и наблюдаться изолированно приблизительно у 23 % пациентов. Более чем у 90 % больных с ладонным акантозом выявляется злокачественное новообразование, однако возможны случаи без опухолевого процесса^[6][9].

Синдром Лезера — Трела чаще развивается в пожилом возрасте, средний возраст начала составляет около 61 года. Преобладания по полу или расе не установлено. Паранеопластический акрокератоз Базекса наблюдается преимущественно у мужчин европеоидной расы среднего и пожилого возраста, чаще в интервале 40—70 лет. У женщин заболевание встречается значительно реже^[10][11]. В большинстве наблюдений кожные проявления паранеопластических кератодермий предшествуют диагностике злокачественного новообразования, что отмечается приблизительно у 65—70 % пациентов. Наиболее часто такие дерматозы ассоциированы с опухолями дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта, включая полость рта, глотку, гортань, трахею, пищевод и лёгкие. Среди них преобладают плоскоклеточные карциномы^[12].

Паранеопластические кератодермии характеризуются развитием гиперкератотических поражений кожи, преимущественно на ладонях, подошвах и акральных участках. Заболевания обычно имеют хроническое течение с постепенным распространением очагов и возможным регрессом после успешного лечения новообразования. Кожные изменения могут сочетаться с другими проявлениями паранеопластических синдромов и общими симптомами опухолевого процесса, включая зуд, снижение массы тела и признаки интоксикации. Клинические проявления различаются в зависимости от конкретной формы паранеопластической кератодермии^[4][11].

Кожные изменения появляются постепенно и чаще всего предшествуют диагностике опухоли. Первоначально появляется застойная эритема с фиолетовым оттенком и умеренным шелушением, преимущественно на ушных раковинах, кончике носа, пальцах кистей и стоп, а также в области ногтей. Высыпания располагаются симметрично. В дальнейшем очаги приобретают псориазиформный характер и распространяются на ладони, подошвы, конечности и туловище. Поражение ногтей наблюдается практически постоянно и может быть ранним проявлением заболевания. Отмечаются подногтевой гиперкератоз, дистрофия ногтевых пластин, онихолизис, изменение окраски и атрофия. По мере прогрессирования опухолевого процесса высыпания распространяются проксимально, вовлекая кожу лица, локтевые и коленные области, а также туловище^[6][10].

Для этих форм характерно развитие гиперкератотических поражений ладоней и подошв, возникающих преимущественно во второй половине жизни. При бородавчатой узелковой кератодермии формируются папилломатозные разрастания типа роговых образований, в центре которых могут определяться точечные углубления. Поражения развиваются медленно, иногда наблюдается спонтанное разрешение. При точечном ладонно-подошвенном кератозе выявляются множественные изолированные нитевидные роговые выступы или пробки на ладонях и подошвах. Они располагаются отдельно друг от друга, не склонны к слиянию и могут напоминать бородавки или другие гиперкератотические образования, что затрудняет клиническую диагностику^[1][3].

Ладонный акантоз проявляется диффузным утолщением кожи ладоней с бархатистой поверхностью и выраженным кожным рисунком. Кожа приобретает желтоватый оттенок и складчатый вид. Часто он сочетается с другими паранеопластическими дерматозами, включая чёрный акантоз и синдром Лезера — Трела. В большинстве случаев кожные изменения возникают до диагностики опухоли^[1][4].

Синдром характеризуется внезапным появлением многочисленных себорейных кератом с быстрым увеличением их количества и размеров. Высыпания располагаются преимущественно на спине, груди, лице и конечностях и могут сопровождаться зудом. Кератомы имеют типичную морфологию — чётко отграниченные пятна, папулы или бляшки с пигментацией от светло-коричневой до тёмной и характерным «налепленным» видом. Быстрое появление большого числа элементов, особенно у пациентов без предшествующих себорейных кератом, рассматривается как клинический признак возможной неоплазии^[11].

Для различных форм паранеопластических кератодермий характерны определённые опухолевые ассоциации. Паранеопластический акрокератоз Базекса наиболее часто связан с плоскоклеточным раком верхних отделов дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, который выявляется практически во всех случаях. Реже заболевание ассоциируется с низкодифференцированными карциномами (около 16 %), а также аденокарциномами простаты, лёгких и органов желудочно-кишечного тракта (около 8 %). В отдельных наблюдениях описана связь с мелкоклеточной карциномой лёгких (примерно 2,5 %)^[3].

Бородавчатая узелковая кератодермия Лорта — Жакоба чаще всего выявляется при раке мочевого пузыря и бронхогенных опухолях. Синдром Лезера — Трела преимущественно связан с аденокарциномами желудочно-кишечного тракта, а также может сопровождать лимфопролиферативные новообразования. Ладонный акантоз наиболее часто выявляется при злокачественных опухолях желудка и лёгких. Точечный ладонно-подошвенный кератоз может ассоциироваться с карциномой эндометрия^[1][3].

Лабораторные методы при паранеопластических кератодермиях применяются для оценки общего состояния пациента, выявления сопутствующих нарушений и уточнения диагноза. Выполняют общий анализ крови с определением числа форменных элементов периферической крови, биохимическое исследование сыворотки крови и общий анализ мочи. При необходимости дифференциальной диагностики проводят гистологическое исследование биопсийного материала кожи^[1]. Морфологические изменения носят неспецифический характер и могут включать гиперкератоз, паракератоз, очаги спонгиоза, акантоз, гипогранулёз, расширение капилляров дермы и воспалительный инфильтрат^[6][13].

При подозрении на вторичное инфицирование проводят микробиологическое исследование отделяемого кожи с определением чувствительности микроорганизмов к антибактериальным и противогрибковым препаратам^[1]. В рамках онкологического поиска могут определяться опухолевые маркеры в сыворотке крови, включая простатический специфический антиген и карциноэмбриональный антиген, а также выполняться исследование кала на скрытую кровь^[10][14].

Инструментальная диагностика направлена прежде всего на выявление злокачественного новообразования, лежащего в основе дерматоза. Объём обследования определяется клиническими данными и предполагаемой локализацией опухоли. Для оценки внутренних органов применяются рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, компьютерная томография органов грудной клетки, головы и шеи, брюшной полости и таза, магнитно-резонансная томография соответствующих анатомических областей, маммография и позитронно-эмиссионная томография. При подозрении на опухоли пищеварительного тракта выполняются контрастные рентгенологические исследования желудочно-кишечного тракта, а также эндоскопические методы исследования. По показаниям проводят бронхоскопию, цистоскопию, биопсию лимфатических узлов или костного мозга^[10][11].

Для оценки кожных проявлений может применяться дерматоскопия. При дерматоскопическом исследовании выявляются множественные округлые гиперкератотические беловато-жёлтые элементы, соответствующие роговым пробкам. Они располагаются изолированно, не склонны к слиянию и имеют чёткие границы^[13].

Дифференциальную диагностику паранеопластических кератодермий следует проводить со следующими заболеваниями^[8]:

• псориаз;
• себорейный дерматит;
• экзематозный дерматит;
• контактный дерматит;
• онихомикоз;
• грибовидный микоз;
• лекарственная сыпь;
• кожная красная волчанка;
• бленноррагическая кератодермия;
• мышьячный кератоз;
• вульгарные бородавки;
• меланоцитарный невус;
• бородавчатая дискератома;
• сливной ретикулярный папилломатоз Гужеро — Карто;
• синдром Коудена;
• туберозный склероз;
• множественная эндокринная неоплазия типа IIb;
• синдром Фиссенже — Леруа — Рейтера^[3];
• аквагенная кератодермия^[7];
• климактерическая кератодермия (болезнь Хакстхаусена)^[7];
• генетически-обусловленные формы ладонно-подошвенных кератодермий^[1].

Сами кожные проявления паранеопластических кератодермий, как правило, не приводят к тяжёлым системным осложнениям. Возможны местные изменения, обусловленные выраженным гиперкератозом, включая трещины кожи ладоней и подошв, болезненность при ходьбе и вторичное инфицирование. В отдельных случаях возобновление активности кожного процесса совпадает с прогрессированием или рецидивом злокачественного новообразования^[8].

Лечение паранеопластических кератодермий направлено прежде всего на терапию основного злокачественного новообразования. Кожные проявления обычно рефрактерны к изолированному дерматологическому лечению и регрессируют главным образом при успешном противоопухолевом воздействии. Уменьшение выраженности гиперкератоза возможно после хирургического удаления опухоли, проведения химиотерапии или применения других методов онкологического лечения^[1][9].

Симптоматическая терапия кожных изменений имеет вспомогательное значение. В отдельных случаях применяются топические глюкокортикоиды, кератолитические средства, эмоленты, препараты салициловой кислоты, антибактериальные средства и ретиноиды. Возможна терапия как местными, так и системными ретиноидами, включая их сочетание с системными глюкокортикоидами. Имеются отдельные сообщения об уменьшении выраженности кожных проявлений при применении витамина D, препаратов цинка и фототерапии с псораленом и ультрафиолетовым облучением, однако доказательная база этих методов ограничена. При выраженных локальных поражениях возможно их удаление деструктивными методами, включая криодеструкцию и кюретаж^[1][10].

Прогноз определяется прежде всего течением основного злокачественного новообразования. Кожные проявления нередко уменьшаются или исчезают после эффективного лечения опухоли, однако их регресс наблюдается не во всех случаях. При прогрессировании опухолевого процесса или появлении метастазов кожные изменения обычно усиливаются. В отдельных случаях дерматологические проявления могут сохраняться даже после успешного лечения опухоли^[8][10].

Пациенты с подозрением на паранеопластическую кератодермию подлежат комплексному обследованию для исключения скрытой злокачественной опухоли. При подтверждённой связи дерматоза с неоплазией необходимо динамическое наблюдение с участием дерматовенеролога и онколога. Усиление кожных проявлений или их повторное появление служит основанием для повторного онкологического обследования, поскольку может свидетельствовать о прогрессировании опухолевого процесса или метастазировании^[10][11]. При отсутствии клинических признаков злокачественного новообразования пациенты с подозрением на паранеопластические формы кератодермий должны находиться под диспансерным наблюдением с онкологическим контролем не реже двух раз в год^[1].

Специфические методы профилактики паранеопластических кератодермий отсутствуют. Профилактические мероприятия сводятся к своевременному выявлению злокачественных новообразований, включая проведение возрастных онкологических скринингов и обследование пациентов при внезапном появлении или прогрессировании гиперкератотических кожных изменений^[8][9].