Пимекролимус

Фармакологическое действие - дерматотропное, иммунодепрессивное, противовоспалительное местное. Пимекролимус специфично связывается с цитозольным рецептором макрофилином-12 Т-лимфоцитов и ингибирует кальций-зависимую фосфатазу — кальциневрин. В результате подавляет активацию Т-лимфоцитов, блокируя транскрипцию и выработку в Т-хелперах 1 и 2 типа ранних цитокинов. В частности, в наномолярных концентрациях ингибирует синтез провоспалительных цитокинов — интерлейкина−2 и интерферона-γ, а также интерлейкина−4, интерлейкина−5, интерлейкина−10, фактор некроза опухоли и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в Т-клетках человека. Пимекролимус предотвращает высвобождение провоспалительных цитокинов, а также медиаторов воспаления из тучных клеток in vitro в ответ на стимуляцию антигеном/IgE. Пимекролимус не влияет на кератиноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки.

При лечении взрослых пациентов с атопическим дерматитом (с поражением 13–62% поверхности тела) в течение периода до 1 года регистрируемые концентрации пимекролимуса в крови были на пределе или ниже чувствительности метода его количественного определения (менее 0,5 нг/мл). У пациентов с определяемым уровнем вещества в крови он был ниже 2 нг/мл, при этом кумуляции вещества с течением времени отмечено не было. В связи с низкой системной абсорбцией пимекролимуса при его местном применении определение таких фармакокинетических параметров, как AUC, Cmax, Т1/2 и др. не проводилось. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками плазмы составляет 74–87%.

После однократного введения внутрь дозы с радиоактивной меткой определялись многочисленные циркулирующие О-деметилированные метаболиты, при этом примерно 81% радиоактивности обнаруживалось преимущественно в фекалиях (78,4%) в виде метаболитов, менее 1% радиоактивности определялось в фекалиях в неизмененном виде. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что пимекролимус метаболизируется с участием подсемейства ферментов CYP3A. В экспериментах in vivo на коже мини-свиней (minipig — порода свиней для лабораторных исследований) или in vitro на коже людей биотрансформации вещества в коже не обнаружено.

Системное воздействие пимекролимуса в виде 1% крема было исследовано у 26 детей в возрасте 2–14 лет с атопическим дерматитом (с поражением 20–69% поверхности тела). После аппликации крема дважды в день в течение 3 нед концентрации пимекролимуса в крови были низкими (менее 3 нг/мл), а в большинстве образцов не достигали предела определения (0,5 нг/мл). У 20 детей из 23 наблюдавшихся и только у 13 взрослых из 25 наблюдавшихся в течение 3-недельного периода была по крайней мере одна проба крови с определяемой концентрацией. Ввиду низкого и изменчивого уровня пимекролимуса в крови не представлялось возможным установить корреляцию между степенью поражения, количеством наносимого крема и концентрацией вещества в крови. В целом, измеряемые плазменные концентрации у взрослых и детей с атопическим дерматитом были сопоставимы.

В другой группе у 22 детей в возрасте 3–23 мес с атопическим дерматитом (с поражением 10–92% поверхности тела) была высокая доля образцов крови с определяемыми концентрациями в диапазоне от 0,1 нг/мл (предел определения) до 2,6 нг/мл, что может быть следствием большей величины соотношения поверхность тела/масса тела у этой возрастной группы.

• атопический дерматит.

• гиперчувствительность;
• детский возраст (до 3 мес);
• острые вирусные, бактериальные и грибковые инфекции кожи.

• Беременность, период лактации (исключая нанесение на область молочных желез).

Не рекомендуется использовать крем у детей в возрасте до 2-х лет.

Не следует наносить крем на участки, пораженные острой вирусной инфекцией.

Поскольку оценка эффективности и безопасности применения крема при лечении инфекционного атопического дерматита не проводилась, до начала его использования необходимо вылечить кожную инфекцию или оценить риск и предполагаемую пользу от его использования.

Пациенты с атопическим дерматитом имеют предрасположенность к инфекциям кожи, а проводимое лечение может повышать риск инфицирования вирусами varicella zoster (ветряная оспа или опоясывающий лишай) и herpes simplex, или возникновение герпетиформной экземы Капоши.

Местные реакции (жжение в месте нанесения), которые проявляются в первые несколько дней аппликации крема (обычно исчезают в течение не более 5 дней), имеют легкую или умеренную степень выраженности и уменьшаются по мере улучшения состояния.

В клинических исследованиях с использованием крема сообщалось о 14 случаях лимфаденопатии (0,9%), в основном связанных с инфекциями и поддающихся лечению антибиотиками, при этом большинство из этих случаев либо имели ясную этиологию, либо тенденцию к нормализации. При развитии лимфаденопатии в период применения крема необходимо установить причину; при отсутствии ясной этиологии лимфаденопатии или при наличии острого инфекционного мононуклеоза применение крема необходимо прекратить, а пациентов наблюдать до нормализации состояния. В клинических исследованиях у пациентов, использующих крем, было отмечено 15 случаев (1%) развития папиллом кожи (самому молодому из пациентов было 2 года, самому старшему — 12 лет). В случаях усугубления процесса образования папиллом кожи, либо при резистентности к стандартной терапии, необходимо прекратить применение крема до полного устранения бородавок.

Несмотря на отсутствие фототоксичности при применении крема, в период лечения пациентам следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и УФ-облучения, т.к. в исследованиях канцерогенности у животных было обнаружено снижение времени начала образования опухолей кожи под воздействием УФ-облучения на фоне применения крема.

Данные об использовании крема у пациентов с иммунной недостаточностью отсутствуют.

Необходимо избегать попадания крема в глаза.

Применение 1% крема может вызывать незначительные преходящие реакции в месте нанесения, такие как чувство тепла и/или жжения. При значительной выраженности этих реакций пациенты должны проконсультироваться у врача.

Наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами были реакции в месте применения препарата, которые отмечались у 19% пациентов, леченных 1% кремом, и у 16% пациентов из контрольной группы. Эти реакции в основном возникали на раннем этапе лечения, были незначительными/умеренными и непродолжительными.

Частота побочных эффектов: очень часто >10%; часто - от >1% до <10%; иногда - от > 0.1% до <1%; редко - от >0.01% до <0.1%; очень редко <0.01%.

Очень часто: жжение в месте нанесения крема. Часто: местные реакции (раздражение, зуд и покраснение кожи), кожные инфекции (фолликулит). Иногда: нагноение; ухудшение заболевания; простой герпес; дерматит, обусловленный вирусом простого герпеса (герпетическая экзема); контагиозный моллюск, местные реакции, такие как сыпь, боль, парестезии, шелушение, сухость, отечность, кожные папилломы, фурункулы.

Сообщалось о редких случаях непереносимости алкоголя при лечении 1% кремом. В большинстве случаев сразу же после приема алкоголя развивалось покраснение лица, сыпь, жжение, зуд или припухлость.

Возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами (включая иммунизацию) систематично не изучались. Вследствие очень низкого уровня пимекролимуса в крови при его местном применении системные эффекты взаимодействия маловероятны, но не исключены. Сопутствующее назначение ингибиторов подсемейства ферментов CYP3A, таких как эритромицин, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, блокаторы кальциевых каналов, циметидин и др. должно проводиться с осторожностью.

Случаев передозировки при использовании крема, а также случайного употребления внутрь не отмечалось.