Синдром Хоуэла-Эванса

Синдром Хоуэла-Эванса впервые был описан в 1958 году британскими исследователями У. Хоуэлом-Эвансом, К. А. Кларком и соавторами на основании наблюдений в двух крупных семьях из Ливерпуля. В дальнейшем, в 1994 году, была подробно изучена одна из этих семей, насчитывавшая 345 человек, из которых у 89 был диагностирован тилёз, причём 57 из них на тот момент были живы. Позднее было установлено, что обе семьи происходят от общего предка и представляют собой разные ветви одной родословной^[1][3].

Выделяют^[4]:

• эпидермолитический (тип Вёрнера);
• неэпидермолитический тип синдрома Хоуэла-Эванса.

Также синдром Хоуэла-Эванса разделяют на^[4]:

• тип A, который проявляется в возрасте от 5 до 15 лет и тесно связан с раком пищевода;
• тип B (ранний тип), который проявляется в первый год жизни и обычно протекает в лёгкой форме.

Синдром Хоуэла-Эванса вызывается мутациями в гене RHBDF2, расположенном на длинном плече 17-й хромосомы (17q25.1). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Ген RHBDF2 кодирует неактивный ромбовидный белок iRhom2, который регулирует работу сигнальных путей, включая путь эпидермального фактора роста (EGFR)^[1][5].

Миссенс-мутации в гене RHBDF2 могут приводить к нарушению регуляции клеточного роста и обновления эпителия, особенно в пищеводе, что связано с повышенным риском развития плоскоклеточного рака. Белок iRhom2 также влияет на активность других белков, участвующих в восстановлении тканей и иммунных реакциях кожи и пищевода^[1].

Факторы риска развития рака пищевода^[1]:

• курение,
• употребление алкоголя.

В основе патогенеза лежит нарушение регуляции сигнального пути EGFR, связанное с мутациями в гене RHBDF2. Белок iRhom2 участвует в регуляции секреции лигандов, активирующих EGFR. Это приводит к нарушению процессов регенерации эпителия и повышенной склонности клеток пищевода к малигнизации.

Кроме того, iRhom2 взаимодействует с ромбовидной протеазой, регулирующей воспалительные и восстановительные процессы, в том числе расщепление белка тромбомодулина, участвующего в заживлении кожных повреждений. Мутации RHBDF2 также оказывают влияние на экспрессию фактора некроза опухоли альфа, что может снижать апоптоз и способствовать опухолевому росту.

Дополнительно, RHBDF2 и связанные с ним гены (RHBDD1^[6], RHBDD2^[7], RHBDF1^[8]) вовлечены в развитие различных опухолей (желудка^[9], молочной железы^[7], яичников^[10], лёгких^[11], головы и шеи^[8]) и некоторых других заболеваний, включая врождённые пороки сердца^[12], глухоту^[13], офтальмологические нарушения^[14] и, возможно, диабет^[15].

Гистологическая картина

При гистологическом исследовании поражённых участков пищевода у пациентов с тилёзом до развития рака специфические морфологические изменения, как правило, отсутствуют. Тем не менее, могут наблюдаться паракератоз, выраженные кератогиалиновые гранулы и воспалительный клеточный инфильтрат. Гистологическая картина поражённых участков кожи характеризуется акантозом, гиперкератозом и гипергранулёзом. При этом паракератоз и спонгиоз в эпидермисе обычно не выявляются^[1].

Распространённость заболевания среди населения неизвестна, однако предполагают. что она составляет менее 1 случая на 1 000 000 человек^[1].

Синдром Хоуэла-Эванса проявляется кожными и пищеводными симптомами. Основным кожным проявлением является ладонно-подошвенный гиперкератоз, при котором на ладонях и подошвах появляются жёлтоватые утолщённые бляшки в местах давления и трения. Эти изменения кожи, как правило, развиваются в возрасте от 5 до 15 лет. У детей в возрасте до одного года наблюдается ограниченная кератодермия. Также могут наблюдаться трещины, болезненность, вторичное инфицирование, гипергидроз, фолликулярные папулы на коже, а в отдельных случаях — полное или частичное отделение всех ногтей от ногтевого ложа на руках и ногах^[1][2].

Наряду с кожными проявлениями возможно развитие лейкоплакии полости рта, чаще всего в области дёсен, а также родинок на губах. Хотя поражения слизистой оболочки рта обычно доброкачественные, описаны отдельные случаи развития рака ротоглотки^[1][16][17].

Наиболее серьёзным осложнением синдрома является высокий риск развития плоскоклеточного рака пищевода — по данным наблюдений, он возникает у примерно 95 % пациентов к 65 годам^[1][16]. При этом у некоторых больных на слизистой пищевода наблюдаются мелкие (2—5 мм) белесоватые полиповидные образования, рассеянные по всей длине органа. Эти изменения сами по себе не увеличиваются с возрастом, но могут служить маркёром риска неоплазии^[1].

Симптомы развивающегося рака пищевода включают^[1]:

• затруднённое глотание (дисфагия), сначала твёрдой, затем мягкой пищи и жидкостей;
• болезненное глотание (одинофагия);
• снижение аппетита, страх приёма пищи (ситофобия);
• потерю массы тела;
• при локализации опухоли в верхнем отделе — попёрхивание и кашель из-за аспирации.

На поздних стадиях возможны проявления метастатического процесса: одышка и кашель (при поражении лёгких), желтуха и асцит (при поражении печени), боли в костях, увеличение лимфатических узлов^[1].

При этом у части пациентов злокачественная трансформация может протекать бессимптомно^[1].

• Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в гене RHBDF2^[1].
• Гистологическое исследование поражённых участков пищевода и кожи^[1].

• Эзофагогастродуоденоскопия — выявляется видимый нарост, распространяющийся на различную глубину по стенке пищевода и по всей его длине. Он может быть плоским и напоминать бляшку или разрастаться, уменьшая просвет пищевода. Хромоэндоскопия — метод, при котором 20%-ный раствор йода распыляется через канюлю на слизистую оболочку пищевода. Участки дисплазии и опухолевые изменения выглядят как бледные зоны, не впитывающие йод^[1].
• Компьютерная томография грудной клетки и брюшной полости — применяется для выявления регионарного и отдалённого метастазирования^[1].

Включает^[18][19]:

• болезнь Бушке — Фишера — Брауэра;
• ихтиоз Курта — Маклина;
• синдром Гамборга — Нильсена;
• синдром Хабера;
• наследственная точечная ладонно-подошвенная кератодермия;
• синдром Ядассона — Левандовского;
• фолликулярный кератоз;
• линейный кератоз с врождённым ихтиозом и синдромом склерозирующей кератодермии;
• кератодермия Меледа;
• гиперкератоз слизистой оболочки;
• синдром Негели — Франческетти — Ядассона;
• болезнь Наксоса;
• синдром Олмстеда;
• ладонно-подошвенная кератодермия и аногенитальный лейкокератоз;
• пандизавтономия;
• папилломатоз Гужеро — Карто;
• синдром Папийона — Лефевра;
• точечная порокератотическая кератодермия;
• тирозинемия II типа;
• синдром Шёпфа — Шульца — Пассажа;
• синдром Унны — Тоста;
• синдром Фовинкеля

Включают^[1]:

• развитие плоскоклеточного рака пищевода,
• метастазирование.

Лечение симптоматическое и включает меры по уходу за кожей, профилактику злокачественных новообразований и терапию уже развившихся опухолей^[1]:

1. Изменение образа жизни — включает коррекцию рациона с увеличением потребления свежих овощей и фруктов, отказ от курения и ограничение употребления алкоголя.
2. Симптоматическое лечение гиперкератоза — включает регулярное применение смягчающих и увлажняющих средств, ношение специальной ортопедической обуви, а также лечение трещин и присоединившихся инфекций.
3. Системная терапия — при выраженном утолщении кожи возможно применение пероральных ретиноидов (ацитретин). Эти препараты способствуют уменьшению толщины рогового слоя, однако могут вызывать побочные эффекты: сухость кожи и слизистых, носовые кровотечения, гиперлипидемию и нарушения функции печени.
4. Лечение рака пищевода — зависит от стадии опухоли. При резектабельной опухоли проводится хирургическое вмешательство. В случае нерезектабельных новообразований применяется лучевая терапия с химиотерапией или без неё. При выраженной дисфагии может устанавливаться эндоскопический стент с целью облегчения приёма пищи и улучшения качества жизни пациента

Прогноз при синдроме Хоуэла-Эванса варьирует в зависимости от наличия и стадии рака пищевода. Риск развития плоскоклеточного рака пищевода к 65 годам оценивается в 95 %, однако выраженность кожных проявлений не коррелирует с онкологическим прогнозом. При развитии рака пищевода прогноз остаётся неблагоприятным: заболевание часто диагностируется на поздних стадиях (II—IV), когда уже имеется поражение регионарных лимфатических узлов. Общая 5-летняя выживаемость при таких формах рака составляет менее 5 %^[1].

Ежегодное проведение эзофагогастродуоденоскопии с биопсией любого подозрительного образования^[1].

Не разработана.