Себорейный кератоз

Впервые себорейный кератоз был описан в 1890 году С. Поллитцером, который указал на характерные клинические особенности этой доброкачественной опухоли кожи. Более детальное клинико-морфологическое описание заболевания представил Д. И. Головин в 1958 году. Согласно Международной гистологической классификации опухолей кожи «Патология и генетика опухолей кожи», изданной Международным агентством по изучению рака в 2005 году, себорейный кератоз относится к доброкачественным эпителиальным опухолям и рассматривается как разновидность акантом^[5].

Патоморфологическая классификация себорейного кератоза включает несколько типов, отражающих особенности структуры эпидермиса, степень ороговения и характер клеточной пролиферации^[3][4]:

• Акантотический тип — один из наиболее распространённых. Характеризуется выраженным акантозом преимущественно базалоидных клеток, умеренным гиперкератозом и папилломатозом. Часто выявляются роговые инвагинации, которые на поперечных срезах выглядят как псевдороговые кисты. У части пациентов отмечаются меланоцитарная пролиферация и гиперпигментация.
• Гиперкератотический (папилломатозный) тип — характеризуется выраженным гиперортокератозом и папилломатозом. В отдельных случаях формируется кожный рог.
• Ретикулярный (аденоидный) тип — характеризуется тонкими двойными рядами ретикулярного акантоза, лёгким или умеренным гиперкератозом и папилломатозом. Часто сопровождается гиперпигментацией и локализуется на участках кожи, подверженных инсоляции.
• Клональный тип — характеризуется наличием двух клонов базалоидных клеток. Один из них формирует гнёзда цитологически отличающихся кератиноцитов, расширяющих шиповатый слой. В ряде случаев выявляется цитологическая атипия. В редких случаях возможно прогрессирование до плоскоклеточного рака кожи. Гистологически наблюдаются лёгкий акантоз, папилломатоз и ортогиперкератоз.
• Раздражённый тип — характеризуется пролиферацией веретенообразных эозинофильных клеток, возможно присутствие дискератотических элементов. Часто развивается на фоне травматизации или иного внешнего раздражения.
• Меланоакантома — гиперпигментированный вариант акантотического подтипа. Характерны пролиферация базалоидных клеток, умеренный или отсутствующий гиперкератоз, большое количество меланоцитов и меланофагов в дерме.
• Веррукозный себорейный кератоз с кератоакантомоподобными признаками — редкий тип, представленный куполообразными образованиями с краевой зоной роста, хорошо структурированным эпидермисом и центральной кератиновой пробкой. Имеет черты, сходные с кератоакантомой. В ряде случаев выявляется ДНК вируса папилломы человека 16-го подтипа.
• Чёрный папулёзный дерматоз — характеризуется множественными тёмными папулами, преимущественно на коже лица и шеи, чаще встречается у лиц с тёмной кожей и имеет выраженную наследственную предрасположенность.

Этиология себорейного кератоза до конца не установлена. Заболевание представляет собой доброкачественную пролиферацию незрелых эпидермальных кератиноцитов, при которой определённую роль играет генетическая предрасположенность. У части пациентов предполагается доминантный тип наследования, однако точный механизм передачи заболевания не определён. Важное значение имеют активирующие мутации в рецепторе тирозинкиназы FGFR3, которые рассматриваются как один из ведущих факторов развития себорейного кератоза. В отдельных случаях выявляются соматические мутации в промоторах TERT и DHPH3, хотя их вклад в патогенез остаётся неясным. К возможным внешним факторам относят воздействие ультрафиолетового излучения. Установлено, что под влиянием ультрафиолетового излучения повышается экспрессия белка-предшественника амилоида (APP), уровень которого также возрастает с возрастом, что может способствовать пролиферативным изменениям в эпидермисе. Среди инфекционных факторов обсуждается участие дрожжеподобных грибов рода Pityrosporum ovale, вируса герпеса 6А и вируса папилломы человека. Вирус папилломы человека способен подавлять активность гена р53, нарушая контроль клеточного цикла и усиливая пролиферацию кератиноцитов, что рассматривается как возможный механизм, способствующий развитию заболевания^[4][5][6].

Патогенез себорейного кератоза основан на доброкачественной клональной экспансии мутированных эпидермальных кератиноцитов, характеризующейся усиленной пролиферацией и сниженной способностью к апоптозу. Кератиноциты в очагах демонстрируют повышенную репликативную активность, что подтверждается исследованиями с использованием пролиферативных маркеров. Ключевую роль в развитии заболевания играет дисрегуляция сигнального пути рецептора тирозинкиназы/фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt. В очагах себорейного кератоза выявляются активирующие мутации в FGFR3, PIK3CA, KRAS и EGFR, приводящие к активации Akt-киназы. Активация Akt способствует выживанию клеток за счёт подавления апоптоза, включая блокирование сигнальных путей p53 и транскрипционных факторов семейства FOXO, что поддерживает патологическую пролиферацию эпидермальных клеток и повышает их устойчивость к клеточному стрессу^[4][6].

В отдельных случаях в очагах выявляется активность FoxN1 — маркера, указывающего на онкогенно активный, но не трансформирующийся фенотип. Несмотря на наличие онкогенных мутаций и повышенной экспрессии пролиферативных антигенов, себорейный кератоз не демонстрирует тенденции к злокачественной трансформации. Предполагается, что в очагах запускаются механизмы клеточного старения и дифференцировки, ограничивающие прогрессирование опухолевого процесса^[4][7].

Пигментированные варианты заболевания сопровождаются активацией меланоцитов, вызванной секрецией эпидермальными клетками цитокинов, стимулирующих меланогенез, включая эндотелин-1. Это определяет вариабельность окраски очагов и характерную гиперпигментацию некоторых из них^[6].

Себорейный кератоз встречается у представителей всех этнических групп и обоих полов. Заболевание является одной из наиболее распространённых доброкачественных эпителиальных опухолей кожи. Частота себорейного кератоза значительно увеличивается с возрастом. Более чем у 90 % людей старше 60 лет выявляется по крайней мере один очаг, а среди пациентов старше 80 лет поражения отмечаются приблизительно у 89 % наблюдаемых. У лиц моложе 20 лет себорейный кератоз встречается редко, однако он может выявляться и в молодом возрасте^[6]. В исследовании, включившем 170 участников 15—30 лет, у 24 % был обнаружен хотя бы один очаг, преимущественно локализованный на коже туловища. Заболевание чаще встречается у людей со светлым фототипом кожи, тогда как у пациентов с тёмным фототипом чаще развивается клинический вариант — дерматоз чёрных папул. У мужчин и женщин распространённость сопоставима, хотя в отдельных наблюдательных исследованиях сообщалось о более частом поражении туловища и рук у мужчин. Отмечается высокая вероятность семейного анамнеза, особенно у пациентов с множественными очагами. Себорейный кератоз может иметь аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью^[4][7].

Клинически себорейный кератоз характеризуется тусклой, восковидной, нередко бородавчатой поверхностью и характерным «прилипшим» к коже видом. Окраска очагов варьирует от светло-коричневой до тёмно-коричневой, жёлтой, серой или почти чёрной. Поражения могут быть одиночными или множественными, иногда достигая нескольких десятков и даже сотен элементов. Себорейный кератоз выявляется практически на всех участках кожи, за исключением ладоней, подошв и слизистых оболочек. Наиболее частой локализацией являются лицо, волосистая часть головы, туловище, инфрамаммарные складки, а также кожа верхних и нижних конечностей. На спине нередко формируется характерный рисунок, напоминающий «ёлочку», что объясняется расположением элементов по линиям Блашко. Рост очагов обычно медленный. В большинстве случаев они протекают бессимптомно, однако зуд, жжение и умеренная болезненность могут возникать при воспалении или хронической травматизации, особенно при расположении в кожных складках или при постоянном трении об одежду. Спонтанная регрессия наблюдается крайне редко^[3][4][6].

Клиническое значение имеет внезапное появление множественных элементов себорейного кератоза. Симптом Лезера — Трела рассматривается как возможный индикатор скрытого злокачественного процесса, преимущественно опухолей желудочно-кишечного тракта или лёгких. Псевдосимптом Лезера — Трела развивается в результате воспаления ранее существующих очагов на фоне химиотерапии, особенно при применении цитарабина, доцетаксела, гемцитабина или ингибиторов PD-1. Пациенты обычно отмечают выраженное жжение и зуд^[3][4].

К специфическим клиническим вариантам заболевания относятся штукатурный кератоз и папулёзный чёрный дерматоз. Штукатурный кератоз проявляется множественными мелкими белыми или светло-окрашенными плотными папулами, преимущественно на тыльной поверхности стоп и в области голеностопных суставов. Папулёзный чёрный дерматоз характерен для лиц с тёмной кожей и представлен многочисленными тёмно-коричневыми или чёрными папулами на лице и шее, количество которых постепенно увеличивается с возрастом^[4][6].

Специфические лабораторные исследования при себорейном кератозе обычно не требуются. Диагноз в типичных случаях устанавливается на основании клинической картины и дерматоскопических признаков, без необходимости лабораторного подтверждения^[3][6].

Показанием к проведению патоморфологического исследования служат клинически или дерматоскопически атипичные очаги, а также случаи, когда наблюдаются изъязвление, быстрое увеличение размеров, очень крупные образования или неоднородная по структуре поверхность. В таких ситуациях рекомендуется выполнение биопсии кожи^[4].

При гистологическом исследовании биопсийного материала кожи выявляются признаки доброкачественной эпителиальной опухоли: акантоз, папилломатоз, ортокератоз и гиперкератоз, наличие кератиновых кист и кератиновых псевдокист. Кератиновые кисты представляют собой внутриэпидермальные скопления кератина, иногда с трансэпидермальным освобождением содержимого. Кератиновые псевдокисты формируются за счёт инвагинации рогового слоя. Ядерная и клеточная атипия отсутствует. Степень содержания меланоцитов и меланина варьирует в зависимости от степени пигментации очага^[3][4].

Акантотическая форма является наиболее распространённой и характеризуется выраженной пролиферацией базалоидных клеток с формированием умеренного папилломатоза и гиперкератоза. В толще эпидермиса выявляются множественные «псевдороговые кисты» — округлые инвагинации, заполненные кератином^[3].

Гиперкератотическая форма характеризуется выраженным гиперортокератозом и папилломатозом с менее заметным акантозом. Толстые слои компактного рогового вещества могут формировать клиническую картину кожного рога. Аденоидная форма характеризуется тонкими, переплетающимися тяжами базалоидных клеток, образующих сетчатый рисунок. Акантоз обычно умеренный, гиперкератоз и папилломатоз выражены слабее. Часто наблюдается выраженная пигментация. Роговые жемчужины встречаются редко^[3][6].

Клональная форма характеризуется наличием двух популяций базалоидных клеток, формирующих хорошо очерченные внутридермальные или внутриэпидермальные кластеры. Эти гнёзда состоят из цитологически отличных клеток, что создаёт картину мозаичной пролиферации. В половине случаев выявляется цитологическая атипия, однако озлокачествление встречается крайне редко. Раздражённая форма проявляется пролиферацией веретенообразных эозинофильных клеток с формированием характерных вихревых структур. Возможен очаговый дискератоз^[3][6].

Меланоакантома рассматривается как пигментированный вариант акантотической формы. Она характеризуется массивной пролиферацией базалоидных клеток с большим количеством дендритных меланоцитов и меланофагов в дерме. Гиперкератоз выражен слабо или отсутствует. В отличие от классических форм, меланоакантома может встречаться на слизистых оболочках^[3][6].

К типичным дерматоскопическим признакам себорейного кератоза относятся комедоноподобные отверстия, милиумподобные кисты, мозговидный рисунок извилин и борозд, «изъеденные молью» края очага, а также сосуды в виде шпилек, петлеобразные или клубочковые сосудистые структуры. В рамках двухэтапного алгоритма дерматоскопической диагностики признаки группируются на критерии включения — трещины и гребни, комедоноподобные отверстия, милиумподобные кисты, коричневые структуры, напоминающие отпечатки пальцев, и критерии исключения — пигментная сеть, агрегированные глобулы и гомогенный рисунок с синей пигментацией^[4].

Дерматоскопическая картина себорейного кератоза отличается выраженной вариабельностью и во многом определяется степенью возвышения очага над поверхностью кожи. Для плоских поражений характерны тонкие светло-коричневые ветвящиеся или изогнутые линии, а также коричневые круги на коже лица, соответствующие ретикулярному расположению пигмента. По мере усиления акантоза в дерматоскопическом изображении появляются толстые коричневые изогнутые линии, крупные коричневые комки, расширенные бесструктурные участки и более насыщенные оттенки коричневого, серого или чёрного цвета. Нередко визуализируются белые точки и комки, соответствующие ретенционным кератиновым кистам. При выраженном акантозе преобладает бесструктурный коричневый паттерн, включающий многочисленные, но труднодифференцируемые элементы (толстые линии, комки, круги). В меланоакантоме может доминировать тёмно-коричневый или чёрный бесструктурный рисунок. Несмотря на значительную вариативность, дерматоскопические признаки себорейного кератоза, как правило, позволяют провести дифференциальную диагностику, однако в ряде случаев требуется гистологическое подтверждение^[7][8].

Дифференциальную диагностику следует проводить со следующими заболеваниями^[3][6]:

• меланома;
• актинический кератоз;
• лентиго-меланома;
• меланоцитарный невус;
• плоскоклеточный рак кожи;
• пигментный базальноклеточный рак кожи;
• чёрный акантоз;
• обыкновенные бородавки;
• остроконечные кондиломы;
• фиброэпителиальный полип;
• каплевидный псориаз;
• бляшечный псориаз;
• эритематозная пузырчатка;
• верруциформный акрокератоз Гопфа;
• мышьяковый кератоз;
• болезнь Боуэна;
• бовеноидный папулёз;
• сливной ретикулярный папилломатоз Гужеро — Карто;
• кожный рог;
• кожные проявления ВИЧ-инфекции;
• верруциформная эпидермодисплазия Левандовского — Лютца;
• эритроплазия Кейра;
• лентиго;
• невус сальных желёз;
• фиброэпителиома Пинкуса;
• узловатый пруриго;
• синдром Лезера — Трела;
• штукатурный кератоз;
• вегетирующий фолликулярный дискератоз;
• болезнь Педжета^[9].

Редко описаны случаи трансформации себорейного кератоза в бовеноидный актинический кератоз, преимущественно у пациентов с иммунодефицитными состояниями, включая ревматоидный артрит, получающих иммуносупрессивную терапию. Заболевание может вызывать выраженный косметический и психологический дискомфорт, особенно при множественных и заметных на открытых участках кожи образованиях^[3][6].

Лечение себорейного кератоза не является обязательным, поскольку заболевание имеет доброкачественный характер. Необходимость удаления очагов возникает преимущественно по косметическим показаниям, а также в случаях, когда их расположение приводит к постоянному трению и раздражению, сопровождается зудом или кровоточивостью либо вызывает функциональный дискомфорт. Поражения, которые быстро увеличиваются в размерах, изменяют окраску, начинают кровоточить или вызывают подозрение на злокачественный процесс, подлежат удалению с последующим гистологическим исследованием^[7].

Широко применяются местные деструктивные методы. Наиболее распространённой и доступной методикой является криотерапия с использованием жидкого азота, обеспечивающего быстрое замораживание и оттаивание тканей с последующей гибелью клеток. Длительность воздействия определяется индивидуально в зависимости от толщины очага. При более массивных образованиях может потребоваться несколько циклов замораживания и оттаивания. Криотерапия не позволяет получить материал для гистологического исследования и применяется при поражениях с низкой клинической вероятностью злокачественности. После процедуры возможны эритема, боль, образование пузырей, а также гипопигментация или гиперпигментация в зоне воздействия^[3][4].

Альтернативой является удаление очагов методом электрокоагуляции с кюретажем или без него. Метод используется для поверхностных эпидермальных поражений под местной анестезией в амбулаторных условиях. Он обеспечивает эффективное удаление очагов, однако может приводить к формированию рубцов и нарушению пигментации^[3][4].

Аблятивная лазерная терапия применяется под местной анестезией и обеспечивает деструкцию очагов с более быстрым заживлением и меньшей выраженностью поствоспалительной гиперпигментации по сравнению с криотерапией^[3][4].

В качестве местной медикаментозной терапии используют наружные средства с кератолитическим и прижигающим действием, содержащие салициловую, молочную, селенистую и другие кислоты^[4].

Прогноз при себорейном кератозе благоприятный, поскольку заболевание имеет доброкачественный характер. Очаги не подвергаются малигнизации, однако в редких случаях в их пределах могут развиваться вторичные опухоли, такие как болезнь Боуэна или меланома. У пациентов с множественными себорейными кератозами требуется тщательное обследование, поскольку большое количество очагов может затруднять выявление злокачественных новообразований кожи. Синдром Лезера — Трела рассматривается как паранеопластический признак внутренней злокачественной опухоли и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом основного заболевания^[3][6].

Себорейные кератозы обычно не склонны к самостоятельному регрессу и имеют тенденцию к медленному увеличению в размерах и утолщению со временем. В отдельных случаях образования могут подвергаться раздражению вследствие трения одеждой, вызывать зуд, кровоточивость или воспаление при травматизации. Механическое удаление или расчёсывание очагов может привести к вторичному инфицированию^[6].

Диспансерное наблюдение пациентов с себорейным кератозом направлено на своевременное выявление атипичных изменений очагов и исключение злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется проведение осмотров врачом — дерматовенерологом или врачом — онкологом дважды в год с оценкой динамики имеющихся поражений и появлением новых элементов. Особое внимание уделяется участкам, склонным к кровоточивости, изъязвлению или изменению структуры и окраски, поскольку такие признаки могут указывать на возможную неопластическую трансформацию^[4].

Специфических мер профилактики не разработано.