Лёгочная вено-окклюзионная болезнь
Лёгочная вено-окклюзио́нная боле́знь (ЛВОБ) представляет собой редкое заболевание, характеризующееся развитием лёгочной гипертензии вследствие поражения мелких лёгочных вен и венул, включая их тромботическую обструкцию. Во всём мире описано около 200 случаев данной патологии. Ключевыми морфологическими признаками ЛВОБ являются наличие организованных тромботических масс в просвете мелких вен, гипертрофия мышечного слоя проксимальных вен, а также вторичная гипертрофия медии лёгочных артериол. Заболевание отличается неблагоприятным прогнозом и несёт риск развития тяжёлого отёка лёгких[2].
История
Первое детальное клиническое и патологическое описание ЛВОБ было сделано немецким врачом Й. Хорой в начале XX века. Однако сам термин «ЛВОБ» был введён лишь в 1966 году Хитом и соавторами, которые признали данное заболевание самостоятельной нозологической единицей, отличной от так называемой «первичной лёгочной гипертензии» (в настоящее время именуемой идиопатической лёгочной артериальной гипертензией). Знаковым событием в понимании природы ЛВОБ стало открытие, сделанное в 2014 году: было установлено, что причиной наследственной формы данного заболевания являются биаллельные мутации в гене EIF2AK4 (эукариотический фактор инициации трансляции 2-альфа киназа 4)[3].
Классификация
Согласно классификации, принятой на пятом всемирном симпозиуме по лёгочной гипертензии (Ницца, 2013) и в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества по диагностике и лечению лёгочной гипертензии от 2015 года, ЛВОБ относится к первой группе лёгочной гипертензии. Для неё выделена специальная подгруппа в рамках единой нозологии, которая включает следующие формы[3]:
- идиопатическая форма;
- наследственная форма;
- связанная с мутацией гена EIF2AK4;
- связанная с другими мутациями;
- индуцированная лекарствами, токсинами или радиацией;
- ассоциированная с:
Этиология
Точная причина развития ЛВОБ неизвестна. Наиболее часто заболевание ассоциировано с[4]:
- химиотерапией (цитостатиками);
- лучевой терапией на область грудной клетки;
- трансплантацией костного мозга (как одно из проявлений реакции «трансплантат против хозяина»);
- аутоиммунными заболеваниями (системная склеродермия, системная красная волчанка);
- инфекциями (ВИЧ, вирус Эпштейна — Барр).
Наследственные формы заболевания обусловлены мутациями с потерей функции в гене EIF2AK4. Хотя точный механизм развития ЛВОБ в результате этих мутаций остаётся не до конца изученным, многочисленные научные отчёты подтверждают данную связь. Помимо гена EIF2AK4, с развитием болезни также ассоциирован ген BMPR2, известный своей ролью в патогенезе лёгочной артериальной гипертензии[4].
Патогенез
Патогенез ЛВОБ является многофакторным и окончательно не установлен. Согласно основной гипотезе, заболевание представляет собой аномальную реакцию на повреждение эндотелия, приводящую к распространённому фиброзу лёгочного венозного русла[4].
Важную роль в развитии болезни играют мутации в двух генах[4]:
- BMPR2 (рецептор костного морфогенетического белка типа II): нарушение функции гена BMPR2 приводит к пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделированию сосудистой стенки.
- EIF2AK4 (эукариотическая киназа инициационного фактора трансляции 2-альфа): этот ген кодирует серин-треонинкиназу, которая участвует в регуляции синтеза белка в ответ на клеточный стресс, например, при дефиците аминокислот. Однако точный механизм, связывающий мутации в EIF2AK4 с началом развития ЛВОБ, остаётся неясным.
В качестве одного из ключевых механизмов развития ЛВОБ рассматривается иммуноопосредованное повреждение венул, что подтверждается известной ассоциацией заболевания с различными воспалительными состояниями. Критическую роль в нарушении сосудистого гомеостаза играют дисфункции цитотоксических Т-клеток, естественных киллеров и естественных киллеров T-клеточного типа (NKT-клеток). Для ЛВОБ характерно значительные изменения в пропорциях циркулирующих популяций этих иммунных клеток, сопровождающиеся истощением внутриклеточного содержания белка гранулизина. Учитывая участие гранулизина в патогенезе широкого спектра заболеваний (инфекционных, онкологических, аутоиммунных, дерматологических), его дисрегуляция, вероятно, вносит существенный вклад в развитие и прогрессирование ЛВОБ[3].
Ключевым патоморфологическим признаком ЛВОБ является диффузное поражение венул и септальных вен, характеризующееся развитием фиброза интимы, приводящего к сужению или полной облитерации просвета сосудов. При ЛВОБ ремоделирование интимы вен и венул может варьировать от фиброзной ткани с различной клеточностью до плотных малоклеточных склеротических поражений. Предполагается, что такие вариации отражают разные стадии эволюции сосудистых поражений. Эластические волокна венозной стенки могут демонстрировать кальцификацию, которая визуализируется как чёрные пигментоподобные отложения. Вблизи мелких вен, а иногда и артерий, регулярно обнаруживаются небольшие гранулёмы, содержащие гигантские клетки, которые фагоцитируют деградировавшие эластические волокна. Вследствие обструкции дистального русла альвеолярные капилляры при ЛВОБ в типичных случаях дилатированы и переполнены кровью, также может возникать выраженная ангиопролиферация. Лёгочные и плевральные лимфатические сосуды также расширены. Хотя ремоделирование посткапиллярных сосудов и капилляров обычно более выражено, при ЛВОБ также наблюдаются изменения в лёгочных артериях. Артериальные поражения при ЛВОБ напоминают таковые при лёгочной артериальной гипертензии и характеризуются эксцентричным фиброзом интимы и гипертрофией медии[3].
Эпидемиология
Распространённость ЛВОБ остаётся сложной для точной оценки, поскольку многие случаи первоначально диагностируются ошибочно и подтверждаются только гистологически после трансплантации лёгких. По имеющимся оценкам, ежегодная заболеваемость составляет от 0,1 до 0,5 случая на миллион человек, а общая распространённость — от 1 до 2 случаев на миллион. Большинство случаев выявляется у детей и молодых взрослых, однако в медицинской литературе описаны случаи диагностики ЛВОБ в возрасте 70 лет[5].
Диагностика
Клиническая картина
Для заболевания характерно постепенное начало с прогрессированием симптомов. ЛВОБ манифестирует повышенной утомляемостью и одышкой. У большинства пациентов наблюдаются отеки нижних конечностей, асцит и гиперволемия. Часто пациенты предъявляются жалобы на одышку при физической нагрузке и ортопноэ[3][4].
При физикальном обследовании выявляются типичные признаки лёгочной гипертензии: усиленный сердечный толчок, акцент второго тона над лёгочной артерией, систолический шум трикуспидальной регургитации. Аускультативно над лёгкими могут выслушиваться хрипы, возможно наличие плеврального выпота, однако эти признаки встречаются редко[3].
Инструментальная диагностика
Компьютерная томография органов грудной клетки: характерно наличие распространённых центрилобулярных участков по типа «матового стекла», утолщения междольковых перегородок, медиастинальной лимфаденопатии и плевроперикардиальных выпотов. При этом паренхиматозные изменения могут появляться ещё до развития явной гипертензии[5].
При спирометрии обычно изменения не выявляются, хотя в некоторых случаях могут наблюдаться незначительные рестриктивные нарушения. Диффузионная способность лёгких по монооксиду углерода обычно снижена[4].
По данным эхокардиографии выявляются признаки лёгочной гипертензии: повышение систолического давления в лёгочной артерии, перегрузка или дилатация правого желудочка и нарушение его функции. Эхокардиография также играет важную роль в исключении патологии левых отделов сердца как возможной причины отёка лёгких[4].
При проведении вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии перфузия остаётся нормальной в большинстве случаев, хотя у небольшой доли пациентов могут выявляться несоответствующие вентиляции перфузионные дефекты[5].
Инвазивная оценка гемодинамики при помощи катетеризации правых отделов сердца: характерно повышение среднего давления в лёгочной артерии (ДЛАср) >20 мм рт. ст., нормальное давление заклинивания лёгочных капилляров (ДЗЛК) ≤15 мм рт. ст. и повышенное лёгочное сосудистое сопротивление (ЛСС) ≥3 ЕД Вуда[4].
Бронхоальвеолярный лаваж с цитологическим исследованием жидкости: характерно значительное увеличение количества макрофагов, содержащих гемосидерин[3].
Лабораторная диагностика
Возможно выявление мутаций в генах BMPR2 и EIF2AK4 методом секвенирования[4].
Диагностические критерии
Существуют определённые критерии выявления ЛВОБ[6]:
- снижение диффузионной способности лёгких менее 50 % по данным функциональных лёгочных тестов;
- тяжёлая гипоксемия;
- признаки лёгочной артериальной гипертензии по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки;
- признаки венозного застоя (выраженные септальные линии, центрилобулярное расположение участков «матового стекла», прикорневая лимфаденопатия);
- биаллельная мутация EIF2AK4 по результатам молекулярно-генетического анализа;
- наличие факторов риска;
- химиотерапия в анамнезе;
- обнаружение сидерофагов в бронхоальвеолярном лаваже при бронхоскопии.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика ЛВОБ проводится со следующими заболеваниями[5]:
- кардиогенный отёк лёгких;
- интерстициальные заболевания лёгких;
- инфекции;
- лимфопролиферативные заболевания;
- лёгочная опухолевая тромботическая микроангиопатия.
Осложнения
Основным осложнением ЛВОБ является правосторонняя сердечная недостаточность[4].
Лечение
Трансплантация лёгких является единственным радикальным методом лечения. При подозрении на данную патологию пациенты должны быть как можно раньше направлены на обследование для оценки возможности пересадки лёгких, поскольку именно трансплантация представляет собой единственный метод лечения, который способен увеличивать продолжительность жизни больных с ЛВОБ[4].
Возможно применение препаратов, направленных на коррекцию эндотелиальной дисфункции — антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа и производные простациклина — которые позволяют значительно улучшить прогноз у пациентов ЛВОБ[5].
В ряде клинических наблюдений была отмечена эффективность иммуносупрессивных препаратов у пациентов с идиопатической и наследственной формами ЛВОБ, а также у больных с ЛВОБ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани. Предполагается, что положительный эффект данной терапии связан с подавлением воспалительного процесса, играющего значительную роль в патогенезе данного заболевания[4].
Прогноз
Общий прогноз при ЛВОБ в целом неблагоприятный. Заболевание характеризуется неуклонным прогрессированием, несмотря на проводимую медикаментозную терапию. Показатель однолетней летальности достигает 72 %[5].
Профилактика
Не разработана.
Диспансерное наблюдение
Не разработано.
Примечания
Литература
- Стенер В. А., Царёва Н. А. Редкое клиническое наблюдение: веноокклюзионная болезнь лёгких // Пульмонология. — 2024. — Т. 34, № 4. — С. 595—598. — doi:10.18093/0869-0189-2024-34-4-595-598.
- Lechartier B., Boucly A., Solinas S., Gopalan D., Dorfmüller P., Radonic T., Sitbon O., Montani D. Pulmonary veno-occlusive disease: illustrative cases and literature review (англ.) // European Respiratory Review. — 2024. — 17 January (vol. 33, no. 171). — P. 230156. — doi:10.1183/16000617.0156-2023.
- Montani D., Lau E. M., Dorfmüller P., Girerd B., Jaïs X., Savale L., Perros F., Nossent E., Garcia G., Parent F., Fadel E., Soubrier F., Sitbon O., Simonneau G., Humbert M. Pulmonary veno-occlusive disease (англ.) // European Respiratory Journal. — 2016. — May (vol. 47, no. 5). — P. 1518—1534. — doi:10.1183/13993003.00026-2016.
