Диффузная идиопатическая гиперплазия нейроэндокринных клеток легких

В 1953 году Фелтон и соавторы впервые сообщили о случае множественных бронхиальных аденом у пациента. В 1978 году Миллер и соавторы описали 53-летнюю женщину с многолетней историей лёгочных узлов, у которой были обнаружены множественные периферические карциноидные опухоли и «опухольки» (tumorlets), а также обструктивное заболевание дыхательных путей, связанное с поражением бронхиол. Позднее, в 1980-х годах, Гулд и соавторы описали спектр нейроэндокринных изменений в лёгких — от гиперплазии и дисплазии клеток до формирования опухолей — и предположили возможность прогрессии новообразований из неопухолевых нейроэндокринных клеток. Ключевой работой, за которой закрепилось первое описание ДИГНКЛ как отдельного состояния, стала публикация Агуайо и соавторов в 1992 году. Они представили шестерых пациентов с ДИГНКЛ, сочетавшейся с облитерирующим бронхиолитом, и выдвинули гипотезу, что фиброз мелких дыхательных путей является вторичным по отношению к нейропептидам, выделяемым этими клетками. Эта нозология была впервые включена в классификацию опухолей Всемирной организации здравоохранения в 1999 году и рассматривается как предопухолевое состояние для карциноидных опухолей^[2][3].

Не разработана.

Этиология ДИГНКЛ достоверно не определена. К возможным факторам, способным стимулировать пролиферацию лёгочных нейроэндокринных клеток и рассматриваемым в качестве рисков развития ДИГНКЛ, относятся инфекции дыхательных путей, курение, хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхиальная астма, бронхиолит, муковисцидоз и токсические повреждения лёгких. Однако ключевой особенностью собственно ДИГНКЛ является возникновение такой гиперплазии при отсутствии всех перечисленных провоцирующих состояний^[1].

Патогенез ДИГНКЛ до конца не определён. Одним из ключевых механизмов патогенеза ДИГНКЛ считается дисрегуляция внутриклеточного сигнального пути mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), который контролирует пролиферацию, рост и апоптоз лёгочных нейроэндокринных клеток. Гиперактивация этого пути, центральными компонентами которого являются ферменты PI3K (фосфоинозитид-3-киназа) и протеинкиназы, приводит к неконтролируемому размножению клеток. Важную роль в запуске и поддержании этого процесса играет гипоксия. Недостаток кислорода стимулирует гиперплазированные нейроэндокринные клетки к избыточной секреции биологически активных пептидов, таких как бомбезин и бомбезиноподобные вещества. Эти вещества, высвобождаясь, вызывают стойкий бронхоспазм и способствуют развитию фиброза в стенках мелких дыхательных путей. Именно этот каскад событий лежит в основе формирования основных клинических симптомов заболевания — хронического кашля и прогрессирующей одышки^[1][4].

При ДИГНКЛ наблюдается спектр гистологических изменений. Гиперплазия нейроэндокринных клеток может проявляться как диффузное разрастание отдельных клеток, их линейная пролиферация или образование микронодулов. «Опухольки» представляют собой мелкие скопления нейроэндокринных клеток размером менее 5 мм, инфильтрирующие базальную мембрану бронхиол. Карциноидные опухоли, размер которых превышает 5 мм, подразделяются на типичные и атипичные в зависимости от митотической активности и наличия очагов некроза. Гистологическим маркером ДИГНКЛ является констриктивный облитерирующий бронхиолит, для которого характерны слабо выраженный хронический воспалительный инфильтрат, утолщение стенок и фиброз поражённых дыхательных путей, приводящие к их прогрессирующему сужению и, в тяжёлых случаях, полной облитерации просвета. Считается, что этот процесс является следствием выработки нейроэндокринными клетками потенциально фиброгенных цитокинов, таких как бомбезин^[5].

Точные данные о распространённости ДИГНКЛ отсутствуют, однако заболевание считается крайне редким. Согласно имеющимся исследованиям, нейроэндокринные опухоли в целом составляют от 1 до 2 % всех опухолей лёгких. Большинство пациентов с диагнозом ДИГНКЛ — некурящие женщины, со средним возрастом на момент диагностики около 63 лет^[1][4][6].

ДИГНКЛ не имеет специфических клинических симптомов, однако её характерным проявлением считается резистентный к стандартной терапии обструктивный синдром. Основными признаками заболевания являются хронический сухой кашель, одышка и дистанционные, рассеянные хрипы. Примечательно, что примерно в половине случаев заболевание может протекать бессимптомно и выявляться случайно при обследовании^[1].

Компьютерная томография органов грудной клетки: характерны мозаичная воздушность, утолщение бронхиальных стенок, бронхоэктазы и слизистые пробки. Основным и преобладающим признаком является именно мозаичная воздушность с феноменом «воздушной ловушки», которая обусловлена констриктивным бронхиолитом. Она характеризуется «пёстрым» рисунком лёгкого, где участки пониженной плотности (гиповентилируемые) чередуются с зонами нормальной плотности. Этот признак, являясь косвенным проявлением обструкции мелких дыхательных путей, лучше всего визуализируется на экспираторных (выполненных на выдохе) снимках. Пролиферация нейроэндокринных клеток также проявляется образованием узловых очагов различного размера в лёгочной паренхиме. Узлы являются наиболее частой находкой при ДИГНКЛ и могут быть единственным или основным патологическим изменением. Они имеют округлую или овальную форму, обычно солидной плотности или в виде «матового стекла» и соответствуют либо «опухолькам» (менее 5 мм), либо карциноидным опухолям (более 5 мм) в зависимости от их размера. Более чем у 60 % пациентов выявляются множественные узлы. Как правило, присутствует один или несколько доминирующих очагов, соответствующих карциноидным опухолям, а также множество мелких центрилобулярных очагов по типу «матового стекла», которые соответствуют «опухолькам»^[5][7].

Спирометрия: у пациентов с ДИГНКЛ могут быть рестриктивный, обструктивный или смешанный рестриктивно-обструктивный тип изменений^[2].

Иммуногистохимическое исследование биоптата опухоли: опухоли положительны в отношении хромогранина А, синаптофизина, CD56^[8].

Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, действующим с 2021 года, диагноз ДИГНКЛ может быть установлен на основании морфологических данных, клинической картины с характерной симптоматикой, а также типичных результатов рентгенологических исследований, к которым относятся мозаичная воздушность и двусторонние узловые образования в лёгких, возникающие без идентифицируемой причины^[1].

При дифференциальной диагностике следует учитывать следующие состояния^[7]:

• аденокарцинома лёгкого характеризуется более быстрым ростом узлов в динамике, а сами узлы могут иметь неправильную форму и субсолидную (частично уплотнённую) структуру;
• гематогенные метастазы или инфекции характеризуются узлами с хаотичным распределением в лёгком;
• метастатический рак лёгкого, как правило, имеет установленный первичный очаг и признаки системного заболевания. Узлы обычно различаются по размеру, с преимущественным расположением в нижних зонах и на периферии лёгких;
• фолликулярный бронхиолит — это бронхоцентричное лимфопролиферативное расстройство, часто связанное с синдромом Шегрена или ревматоидным артритом, которое также может вызывать «воздушные ловушки»;
• лёгочная гипертензия, в частности хроническая тромбоэмболическая лёгочная гипертензия, по своим проявлениям может имитировать картину ДИГНКЛ.

Тяжёлое течение заболевания может привести к дыхательной недостаточности вследствие облитерирующего бронхиолита, при котором единственным вариантом лечения становится трансплантация лёгких. Кроме того, узловые образования способны прогрессировать в злокачественные опухоли с метастатическим поражением лимфатических узлов, плевры, костей, печени и надпочечников^[7].

Основой медикаментозной терапии ДИГНКЛ могут служить аналоги соматостатина (например, октреотид короткого или пролонгированного действия), которые нередко назначают в комбинации с бронходилататорами и ингаляционными глюкокортикостероидами для контроля симптомов. В качестве альтернативного таргетного подхода рассматривается применение ингибиторов mTOR-сигнального пути, таких как эверолимус или сиролимус. При тяжёлых формах заболевания, сопровождающихся формированием и ростом карциноидных опухолей, возможно хирургическое вмешательство — резекция поражённых участков лёгкого. В случаях тотального поражения и развития терминальной дыхательной недостаточности единственным радикальным методом лечения остаётся трансплантация лёгких^[1].

Прогноз при ДИГНКЛ вариабелен и зависит от индивидуальных особенностей течения и степени нейроэндокринной пролиферации. Ключевым фактором, определяющим прогноз, является возможная эволюция в карциноидную опухоль, которая требует отдельного стадирования и подхода к терапии. Приблизительно у половины пациентов на момент постановки диагноза уже выявляется синхронная карциноидная опухоль, что ухудшает прогноз и требует изменения стратегии ведения. В целом, риск метастатического распространения при ДИГНКЛ оценивается как низкий, однако в редких случаях возможно развитие метастазов в лимфатические узлы и надпочечники^[1][4].

Пациентам с ДИГНКЛ рекомендуется пожизненное наблюдение у пульмонолога с проведением компьютерной томографии органов грудной клетки каждые 12 месяцев^[1].

Не разработана.