Лёгочный альвеолярный протеиноз

Бенджамин Каслман выявил первый случай в июле 1953 года, а в течение последующих четырёх лет были зарегистрированы ещё 26 случаев. Заболевание было детально описано лишь в 1958 году в ключевой работе Розена и его коллег^[4].

ЛАП классифицируется по механизму развития^[3].

Аутоиммунный ЛАП является прямым следствием выработки антител против ГМ-КСФ. Существуют предположения, что сигаретный дым или инфекционные заболевания могут стимулировать образование этих аутоантител из-за высокой распространённости курения и инфекций среди пациентов с ЛАП^[5].

Наследственный ЛАП возникает вследствие нарушения сигнального пути ГМ-КСФ из-за гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в генах CSF2RA и CSF2RB, что приводит к сниженной экспрессии соответствующих белков на поверхности клеток. Различная степень тяжести заболевания у членов семьи с идентичными мутациями позволяет предположить, что помимо нарушения сигнального пути ГМ-КСФ в патогенезе могут участвовать и другие факторы. Клинически, физиологически и гистологически наследственный ЛАП неотличим от аутоиммунной формы заболевания^[3].

Вторичный ЛАП развивается вследствие любого заболевания, которое снижает функционально активную популяцию альвеолярных макрофагов. Чаще вторичный ЛАП ассоциирован с миелодиспластическим синдромом, реже — с хроническим миелоидным лейкозом. Острый миелоидный лейкоз также имеет чёткую связь с ЛАП. Реже встречаются ассоциации ЛАП с острым лимфобластным лейкозом, лимфомой и миеломой. Единичные клинические случаи связывают ЛАП с негематологическими злокачественными заболеваниями, например, рак лёгких, мезотелиома и глиобластома. В редких сообщениях ЛАП ассоциируется с иммунодефицитами, включая тяжёлый комбинированный иммунодефицит, агаммаглобулинемию, дефицит аденозиндезаминазы, синдром Ди Джорджи, дерматомиозит, ревматоидный артрит, болезнь Бехчета, СПИД, дефицит GATA2 и трансплантация органов. Вторичный ЛАП также связывают с вдыханием различных вредных веществ из окружающей среды. К ним относятся кремний, тальк, цемент, каолин, алюминий, титан, индий и целлюлоза.

Врождённый ЛАП вызван наследственными дефектами одного из белков, регулирующих метаболизм сурфактанта. К ним относятся: альфа- или бета-субъединицу рецептора ГМ-КСФ, белки сурфактанта B или C, АТФ-связывающий транспортёр 3, белок NK2.1. Вторичный ЛАП также может развиваться при болезни лизинурической белковой непереносимости^[5].

При аутоиммунной форме ЛАП происходит высокоаффинное связывание антител с ГМ-КСФ, что полностью блокирует его биологическую активность. Это вызывает серьёзные нарушения функции альвеолярных макрофагов, которые теряют способность эффективно удалять сурфактант. В результате макрофаги начинают накапливать в своих лизосомах большое количество сурфактанта и одновременно утрачивают ряд важнейших функций^[6]:

• способность к фагоцитозу;
• хемотаксическую активность;
• продукцию супероксидных радикалов;
• экспрессию рецепторов, распознающих патогены;
• выделение цитокинов;
• адгезивные свойства клеток.

Кроме того, наблюдается снижение функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов, что создаёт предпосылки для развития оппортунистических инфекций^[6].

Наследственная форма ЛАП развивается вследствие генетических мутаций, нарушающих активацию рецептора ГМ-КСФ. У человека данный рецептор состоит из двух субъединиц — альфа (кодируется геном CSF2RA) и бета (кодируется геном CSF2RB). Мутации в гене CSF2RA выявляются преимущественно у детей раннего возраста (от новорождённых до 9 лет) и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Мутации гена CSF2RB встречаются реже и могут проявляться в более широком возрастном диапазоне — от периода новорождённости до 36 лет. Оба типа мутаций приводят к повышению концентрации ГМ-КСФ как в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, так и в периферической крови^[6].

Отдельную группу составляет наследственный ЛАП, ассоциированный с лизинурической белковой непереносимостью — аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным мутацией гена SLC7A7. Данный генетический дефект приводит к нарушению транспорта аминокислот через эпителиальные мембраны^[6].

При вторичном ЛАП основное заболевание (чаще гематологическое) приводит либо к снижению количества альвеолярных макрофагов, либо к нарушению их функции, что приводит к нарушению процессов удаления сурфактанта из лёгких^[5].

Для врождённого ЛАП него характерно накопление сурфактанта различной степени, всегда сопровождающееся лёгочным фиброзом. Мутации в генах SFTPA, SFTPB, SFTPC, ABCA3 и TTF1 ассоциированы с врождённым ЛАП, так как нарушают продукцию и функцию сурфактанта^[3][7][8]:

• Данные о мутациях в генах SFTPA1 и SFTPA2 при ЛАП остаются недостаточно изученными. Эти два близкородственных гена, каждый из которых состоит из шести экзонов, которые кодируют сурфактантные белки SP-A1 и SP-A2 из группы коллектинов. Данные белки способны объединяться в сложный комплекс белка сурфактанта A, образующий структуру из восемнадцати отдельных элементов. Этот комплекс выполняет две важные функции: во-первых, участвует в формировании трубчатого миелина — ключевого компонента сурфактанта, а во-вторых, обладает иммуномодулирующими свойствами благодаря наличию специального углевод-распознающего домена. Мутации в генах могут приводит к дефектам организации сурфактантного комплекса, нарушению иммунного ответа в лёгочной ткани и накоплению аномального сурфактанта в альвеолах;.

• Белок сурфактанта В представляет собой небольшой гидрофобный белок, кодируемый геном SFTPB, который расположен на 2-й хромосоме. Он синтезируется в виде более крупного предшественника (пропротеина), который подвергается эндопротеолитическому расщеплению с образованием зрелого белка. Этот зрелый белок секретируется в воздушные пространства лёгких вместе с липидами сурфактанта и белком сурфактанта С. Белок сурфактанта В играет ключевую роль в организации липидов сурфактанта внутри ламеллярных телец. При отсутствии этого функционального белка альвеолоциты II типа содержат не нормальные ламеллярные тельца, а органеллы с множественными вакуолями и дезорганизованными липидными мембранами;
• Белок сурфактанта С представляет собой соединение, которое кодируется соответствующим геном SFTPC, расположенным на 8 хромосоме. Этот ген отвечает за синтез более крупного предшественника — пропротеина С, который в процессе сложных биохимических превращений преобразуется в зрелый белок. После синтеза молекула белка подвергается модификации путём присоединения жирных кислот, приобретая свойства протеолипида. Мутации в гене SFTPC приводят к нарушению транспорта белка внутри клетки. Вместо нормального пути к ламеллярным тельцам, изменённый белок сначала попадает на клеточную мембрану, а затем возвращается обратно в клетку через систему внутреннего поглощения. Такой аномальный процесс не только нарушает нормальную работу клетки, но и может блокировать важные механизмы самоочищения клеточных структур;

• ABCA3 принадлежит к семейству транспортёров ABCA, участвующих в трансмембранном переносе липидов. Он экспрессируется в альвеолоцитах II типа и локализуется преимущественно на мембране ламеллярных телец, где происходит сборка, обработка и хранение сурфактантного комплекса. Гомозиготные мутации с потерей функции в гене ABCA3 приводят к фатальной недостаточности сурфактанта и гибели новорождённых. Некоторые другие мутации ABCA3 вызывают его дисфункцию, что приводит к дефициту фосфатидилхолина в сурфактанте и развитию хронических респираторных заболеваний у детей старшего возраста и взрослых.
• Ген NKX2-1, расположенный на 14 хромосоме, кодирует важный транскрипционный фактор TTF-1, принадлежащий к семейству гомеобоксных белков. Этот фактор играет ключевую роль в развитии щитовидной железы и формировании лёгких на ранних этапах, а также регулирует экспрессию генов сурфактантных белков, транспортёра ABCA3 и многих других лёгочных белков.

При макроскопическом исследовании лёгких пациентов с ЛАП на аутопсии выявляются множественные жёлто-серые узелки размером от нескольких миллиметров до 2 см, диффузно расположенные по всей лёгочной ткани. Эти узелки имеют плотную консистенцию, но при разрезе из них выделяется густое молочно-белое вещество. При световой микроскопии с окраской гематоксилином и эозином отмечается сохранность межальвеолярных перегородок, при этом альвеолы и часть бронхиол заполнены липопротеиновым материалом. Клетки эпителия, выстилающие альвеолы и бронхиолы, повреждены и слущены со стенок, в просвете обнаруживаются крупные клетки^[5].

ЛАП является редким заболеванием лёгких, распространённость которого варьирует от 3,7 до 40 случаев на миллион населения в зависимости от страны. Аутоиммунная форма ЛАП составляет около 90 % всех случаев, вторичная форма — 4 %, врождённая — 1 %, а оставшиеся 5 % приходятся на неклассифицированные ЛАП-подобные заболевания. При аутоиммунной форме ЛАП мужчины болеют чаще женщин в соотношении 2:1, средний возраст на момент постановки диагноза колеблется от 39 до 51 года, хотя заболевание может встречаться в любом возрасте — от новорождённых до 72 лет. Для вторичного ЛАП характерен несколько более молодой средний возраст диагностики — от 37 до 45 лет, а мужчины болеют несколько чаще женщин, с соотношением 1,2:1^[5].

Клинические проявления ЛАП отличаются значительной вариабельностью — от полного отсутствия симптомов до быстрого прогрессирования заболевания. Наиболее частым симптомом является одышка и кашель. Такие проявления как кровохарканье, лихорадка и боль в груди встречаются редко при аутоиммунной форме заболевания. У части больных с вторичным ЛАП может наблюдаться повышение температуры тела, что связано либо с сопутствующими гематологическими заболеваниями, либо с развитием оппортунистических инфекций^[6].

При физикальном обследовании изменения часто отсутствуют, однако у некоторых пациентов могут наблюдаться цианоз, утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», а также влажные хрипы при аускультации. Изменения, характерные для пневмоторакса и лёгочного сердца встречаются в единичных случаях^[6].

При рентгенографии органов грудной клетки у пациентов с ЛАП обычно выявляются диффузные двусторонние симметричные инфильтраты, расположенные преимущественно в прикорневых зонах (областях вхождения главных бронхов и сосудов в лёгкие)^[9].

Компьютерная томография грудной клетки демонстрирует характерные для ЛАП изменения: участки пониженной прозрачности по типу «матового стекла» с утолщением междольковых перегородок и внутридольковыми линиями, часто формирующие полигональный рисунок. В некоторых случаях к этим изменениям добавляются зоны консолидации с воздушными бронхограммами (участками лёгкого, где заполненные сурфактантом альвеолы, дающие плотное белое изображение, окружают воздушные бронхи, отображающиеся как тёмные структуры)^[9].

Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ) представляет собой малоинвазивный метод диагностики, позволяющий подтвердить наличие ЛАП у взрослых и детей (хотя и не определяющий конкретную форму заболевания). Жидкость полученная при ЛАП имеет характерный мутный молочный вид и обычно содержит значительное количество осадка. При микроскопическом исследовании лаважной жидкости выявляются^[9]:

• базофильные ацеллюлярные глобулы;
• пенистые альвеолярные макрофаги;
• большое количество клеточного детрита.

При проведении спирометрии у большинства пациентов с ЛАП параметры находятся в пределах нормы. Однако у части больных может наблюдаться снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких, что соответствует рестриктивному типу нарушения лёгочной функции^[9].

При гистологическом исследовании биоптатов лёгких выявляются характерные изменения: альвеолярные пространства заполнены зернистым материалом с наличием игольчатых холестериновых кристаллов. В препаратах обнаруживаются пенистые макрофаги и более интенсивно окрашенные овальные тельца. Межальвеолярные перегородки в большинстве случаев сохраняют нормальное строение и толщину, хотя в отдельных наблюдениях может отмечаться их умеренно выраженный фиброз^[10].

Единственным клинически значимым биомаркером являются IgG-антитела к ГМ-КСФ. Их определение проводится с помощью иммуноферментного анализа, который считается золотым стандартом диагностики. Альтернативным методом является латекс-агглютинационный тест, обладающий 100 % чувствительностью и 98 % специфичностью. Концентрация антител к ГМ-КСФ ≥2,8 мкг/мл считается патологическим и подтверждает диагноз ЛАП^[5].

Молекулярно-генетический анализ: позволяет выявить ряд мутаций при наследственной и врождённой формах ЛАП^[9].

Дифференциальная диагностика ЛАП проводится со следующими состояниями^[5][6]:

• кардиогенный отёк лёгких;
• острый респираторный дистресс-синдром;
• лёгочное кровотечение;
• микоплазменная пневмония;
• пневмоцистная пневмония;
• экзогенная липоидная пневмония;
• лучевой пневмонит;
• лекарственный пневмонит;
• саркоидоз;
• неспецифическая интерстициальная пневмония;
• аденокарцинома со стелющимся ростом;
• острый силикоз.

При ЛАП возможны следующие осложнения^[5]:

1. Инфекционные:
   • оппортунистические инфекции;
   • внелёгочные инфекции.
2. Дыхательные:
   • прогрессирующая дыхательная недостаточность;
   • хроническая гипоксемия.
3. Иные:
   • лёгочный фиброз;
   • лёгочная гипертензия;
   • пневмоторакс.

Основным методом лечения ЛАП остаётся бронхоальвеолярным лаваж — процедура промывания лёгких физиологическим раствором под общей анестезией. Показаниями к проведению служат выраженная одышка в покое, гипоксемия или значительное увеличение альвеоло-артериального градиента. После процедуры у большинства пациентов отмечается улучшение дыхательной функции и рентгенологической картины, однако примерно половине больных требуется повторный лаваж через 1-2 года^[5].

Альтернативные методы включают^[5]:

• заместительную терапию ГМ-КСФ, которая эффективна лишь у части пациентов с аутоиммунной формой и требует длительного применения;
• иммуносупрессивную терапию (плазмаферез), применяемую преимущественно при неэффективности лаважа.

При вторичном ЛАП ключевое значение имеет лечение основного заболевания (например, лейкоза)^[5].

Для врождённого ЛАП радикальных методов не существует — лаваж обеспечивает временное улучшение, а экспериментальные подходы (генная терапия, трансплантация макрофагов) остаются на этапе изучения^[5].

Трансплантация лёгких остаётся единственным терапевтическим вариантом при фиброзе лёгких на фоне ЛАП. По данным исследований, трансплантация лёгких применялась у ряда пациентов с различными формами ЛАП, не отвечающими на лаваж лёгких или другие методы лечения, когда заболевание приводило к тяжёлому функциональному нарушению. Однако зафиксированы случаи рецидива ЛАП после трансплантации при аутоиммунной, наследственной и вторичной формах заболевания. При этом сама трансплантация органов, включая случаи пересадки лёгких по другим показаниям, может стать причиной развития вторичного ЛАП. В то же время трансплантация лёгких успешно применяется для лечения врождённой формы ЛАП^[9].

Трансплантация костного мозга представляет собой перспективный метод лечения наследственного ЛАП, при котором терапия ГМ-КСФ неэффективна из-за дефекта рецептора. Эксперименты на мышах показали, что трансплантация костного мозга от здоровых или генетически модифицированных доноров способна восстановить гомеостаз сурфактанта. Однако клинический опыт применения трансплантации костного мозга у детей с наследственным ЛАП оказался ограниченным из-за серьёзных осложнений, включая летальные инфекции до приживления трансплантата и реакцию «трансплантат против хозяина». Альтернативный подход — прямая трансплантация макрофагов в лёгкие — продемонстрировал эффективность в исследованиях на мышах, где введение здоровых или генетически скорректированных макрофагов приводило к коррекции ЛАП без серьёзных побочных эффектов, причём терапевтический эффект сохранялся более года. Разрабатываются методы получения генетически модифицированных макрофагов из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов, что открывает перспективы для клинических испытаний этого подхода у людей с наследственной формой заболевания^[9].

Прогноз при ЛАП отличается высокой вариабельностью. При аутоиммунной форме заболевания пятилетняя выживаемость при проведении тотального бронхоальвеолярного лаважа достигает 95 %. Спонтанные ремиссии, которые ранее регистрировались у 50 % пациентов, по современным данным наблюдаются менее чем в 10 % случаев. Проспективные исследования показывают, что среди бессимптомных больных у 64 % отмечается стабильное состояние, у 7 % — прогрессирование болезни, а у 29 % статус остаётся без изменений. Наиболее неблагоприятный прогноз характерен для вторичного ЛАП со средней выживаемостью менее 15 месяцев. Эти данные демонстрируют существенные различия в исходах между разными формами заболевания, что определяет важность точной дифференциальной диагностики^[6].

Не разработана.

Не разработана.