АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Гранулематозно-лимфоцитарная интерстициальная болезнь лёгких

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Гранулемато́зно-лимфоцита́рная интерстициа́льная боле́знь лёгких (ГЛИБЛ) — интерстициальное заболевание лёгких, развивающееся у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом. Оно характеризуется специфическими клинико-рентгенологическими и патологическими признаками, основными из которых являются лимфоцитарная инфильтрация лёгочной ткани и/или гранулёматозное поражение лёгких. Диагноз ГЛИБЛ устанавливается лишь после тщательного исключения других известных причин интерстициального заболевания, прежде всего инфекционных осложнений, которые широко распространены при общем вариабельном иммунодефиците. Данное состояние представляет собой значимую причину заболеваемости и преждевременной смертности среди пациентов с первичными иммунодефицитами, встречаясь, по разным оценкам, у 8—20 % больных с общим вариабельным иммунодефицитом[1][2].

Общие сведения
Гранулематозно-лимфоцитарная интерстициальная болезнь лёгких
МКБ-11 CB05.2
МКБ-10 J84.11
МКБ-10-КМ J84.11

История

Термин ГЛИБЛ был впервые использован в 2004 году исследователями под руководством К. А. Бейтса. В своём исследовании они выполнили видеоторакоскопическую биопсию лёгких у 18 пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом, у которых были обнаружены диффузные изменения на рентгенологических снимках. Гистологический анализ тканей у пяти из этих пациентов позволил одновременно выявить, в различных комбинациях, комплекс патологических признаков: лимфоцитарную интерстициальную пневмонию, фолликулярный бронхиолит, лимфоидную гиперплазию и ненекротизирующие гранулёмы саркоидного типа. Именно это сочетание поражений и легло в основу определения ГЛИБЛ[1].

Классификация

По клинической картине ГЛИБЛ делится на[2]:

  • типичный;
  • атипичный.

Этиология

Этиология ГЛИБЛ остаётся неизвестной. Заболевание развивается у пациентов на фоне общего вариабельного иммунодефицита[1].

Развитие ГЛИБЛ ассоциировано с рядом генетических мутаций, включая изменения в генах KMT2D (гистон-лизин N-метилтрансфераза 2D), RAG1 (ген, активирующий рекомбинацию 1), CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный ассоциированный белок 4), LRBA (LPS-респонсивный якорный белок), NFKB1 (субъединица 1 ядерного фактора каппа B), TNFRSF13B (член 13b суперсемейства фактора некроза опухоли), STAT3 (сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3) и STAT1. Также ГЛИБЛ была выявлена у пациентов с синдромами делеции 22q11.2[2].

Патогенез

Патогенез ГЛИБЛ остаётся изученным недостаточно. Ключевую роль в развитии заболевания играет иммунная дисрегуляция, затрагивающая как В-клеточное, так и Т-клеточное звено иммунитета. Важным патогенетическим механизмом является активация и гиперплазия В-лимфоцитов в лёгочной ткани. При прогрессирующем течении ГЛИБЛ отмечается значимое повышение уровня сывороточного иммуноглобулина М (IgM). Этот IgM продуцируется апоптоз-резистентными плазмобластами в экстрафолликулярных участках лёгкого под действием B-клеточного активирующего фактора (BAFF), выработка которого, в свою очередь, стимулируется интерфероном-гамма (IFN-γ). Также в патогенезе участвует особая популяция аутореактивных В-клеток с низкой экспрессией CD21 (CD21lo). Эти клетки характеризуются нарушенной передачей сигнала с B-клеточного рецептора и аномальной экспрессией хемокиновых рецепторов (снижение CXCR5 и повышение CXCR3 и CXCR6), что приводит к их неправильному распределению в тканях и продукции провоспалительных цитокинов[2].

Не менее значима роль Т-лимфоцитов в развитии ГЛИБЛ. В гистологических образцах выявляется выраженная инфильтрация Т-клетками, отмечается увеличение популяций активированных, эффекторных и Т-клеток памяти. Для заболевания характерен цитокиновый профиль, указывающий на активацию иммунного ответа по первому и третьему типу: стабильно повышенные уровни IFN-γ, фактора некроза опухоли, CXCL10 и интерлейкина-17A (IL-17A)[2].

Эпидемиология

Несмотря на существование нескольких крупных глобальных регистров пациентов с первичным иммунодефицитом, методологические ограничения не позволяют точно описать эпидемиологию ГЛИБЛ. Тем не менее приблизительные оценки, полученные из различных когортных исследований, показывают, что ГЛИБЛ встречается у 8—20 % пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом. Возраст манифестации ГЛИБЛ обычно составляет от 20 до 50 лет, при этом заболевание имеет более высокую распространённость среди женщин[2].

Диагностика

Клиническая картина

Клиническая картина ГЛИБЛ может варьироваться. Заболевание может быть выявлено случайно при плановом обследовании, и до 15 % пациентов могут не иметь каких-либо симптомов. Когда симптомы присутствуют, они, как правило, развиваются постепенно и проявляются в виде одышки при физической нагрузке и кашля. Выраженность одышки часто коррелирует со степенью рестриктивных нарушений в лёгких. Однако у больных с сопутствующими бронхоэктазами, которые встречаются у 80 % пациентов с ГЛИБЛ, может наблюдаться выделение мокроты, а иногда и свистящее дыхание[2].

Атипичная клиническая картина ГЛИБЛ характеризуется необычным течением или симптомами, выходящими за рамки классического проявления заболевания. Ключевыми особенностями такого течения являются отсутствие характерных для ГЛИБЛ респираторных симптомов, таких как одышка и кашель, при наличии подтверждающих диагноз изменений по данным обследования, а также острое или подострое начало болезни, которое клинически имитирует пневмонию, в отличие от типичного для данного состояния постепенного и малозаметного прогрессирования[2].

При аускультации грудной клетки наличие инспираторных хрипов может указывать на присутствие фиброза лёгких. Симптом барабанных палочек и признаки вторичной лёгочной гипертензии встречаются редко. Среди внелёгочных проявлений у пациентов с ГЛИБЛ наиболее частыми являются спленомегалия и лимфаденопатия[2].

Инструментальные исследования

При компьютерной томографии органов грудной клетки выявляется ряд типичных изменений, характерных для ГЛИБЛ. К ним относятся множественные очаги (как мелкие, менее 5 мм, так и более крупные) с плотностью по типу «матового стекла» или солидной консистенции, имеющие преимущественно перибронховаскулярное распределение, а также утолщение междольковых перегородок, зоны консолидации и «матового стекла». Весьма частыми находками являются утолщение стенок бронхов (более чем у половины пациентов) и периферические бронхоэктазы (примерно у 40 % больных), также могут встречаться области мозаичной перфузии и «воздушные ловушки». Данные изменения наиболее выражены в нижних и средних отделах лёгких, а изолированное поражение верхних долей для ГЛИБЛ нехарактерно. Ещё одним характерным признаком является лимфаденопатия, выявляемая у 40 % пациентов. Поскольку организующаяся пневмония часто сопутствует ГЛИБЛ, при исследовании могут наблюдаться и её типичные проявления, такие как зоны консолидации с симптомом «обратного ореола». Важным дополнительным признаком как для пациентов с ГЛИБЛ, так и с общим вариабельным иммунодефицитом в целом, является спленомегалия, которая обычно визуализируется в срезах органов грудной клетки[1].

Спирометрия: характерен рестриктивный тип нарушений, который характеризуется снижением форсированной жизненной ёмкости лёгких и уменьшением диффузионной способности лёгких по монооксиду углерода[3].

При проведении позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой у пациентов с ГЛИБЛ выявляется повышенное накопление радиофармпрепарата как в лёгочной ткани, так и в лимфатических узлах[1].

Лабораторные исследования

Гистологическое исследование биоптата лёгких, полученного путём трансторакальной биопсии: ключевым гистопатологическим признаком ГЛИБЛ является наличие гранулём. Гранулёмы, как правило, являются ненекротизирующими, могут быть хорошо, умеренно или слабо сформированными и состоят из эпителиоидных гистиоцитов с включением единичных многоядерных гигантских клеток. В описанной морфологической картине также могут присутствовать компоненты организующейся пневмонии и интерстициального фиброза лёгких. Отмечаются и случаи, при которых гранулёмы отсутствуют[2].

Клинический анализ крови: характерно более низкое количество лимфоцитов со снижением количества CD8+ Т-клеток и увеличением соотношения CD4/CD8[4].

Дифференциальная диагностика

Когда доминирующим проявлением ГЛИБЛ являются множественные узелки в сочетании с лимфаденопатией, основным заболеванием для дифференциальной диагностики становится саркоидоз. Однако узелки при саркоидозе обычно преобладают в верхних долях лёгких, в отличие от ГЛИБЛ, для которой характерно поражение нижних отделов. Кроме того, для саркоидоза обычно не свойственны выраженные зоны консолидации или «матового стекла». Если в картине заболевания преобладают множественные очаги «матового стекла» или консолидации, в круг дифференциальной диагностики следует включить организующуюся пневмонию, которая, как правило, не сопровождается значительной лимфаденопатией или спленомегалией. Также всегда необходимо клинически исключить инфекционную пневмонию. Лимфома обычно проявляется прогрессирующим увеличением узлов или зон консолидации, что отличает её от характерного для ГЛИБЛ волнообразного течения с колебаниями размера узелков[2].

Осложнения

Наиболее частым осложнением ГЛИБЛ являются респираторные инфекции[2].

Лечение

Лечение ГЛИБЛ не стандартизировано в связи с отсутствием рандомизированных клинических исследований. Тактика зависит от клинической картины и результатов исследования функции внешнего дыхания. У асимптомных пациентов с сохранной функцией лёгких основной мерой является коррекция дозы и режима заместительной терапии иммуноглобулинами. При наличии симптомов или нарушении дыхательной функции терапией первой линии считаются системные глюкокортикостероиды, например, преднизолон. Начало лечения может включать комбинацию преднизолона с азатиоприном или микофенолата мофетилом. Препаратами второй линии являются азатиоприн и микофенолата мофетил, которые могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с ритуксимабом. Данные показывают, что у пациентов, резистентных к стероидам, 18-месячный курс комбинированной терапии ритуксимабом и азатиоприном (или 6-меркаптопурином при непереносимости) приводит к значительному регрессу изменений и улучшению функциональных показателей. В литературе также описаны случаи успешного применения циклоспорина, ингибиторов фактора некроза опухоли-α, сиролимуса, такролимуса и абатацепта. Единого консенсуса относительно оптимальной продолжительности лечения, схем снижения доз и критериев отмены терапии при ГЛИБЛ не существует[1].

Прогноз

Течение ГЛИБЛ варьируется: пациенты могут оставаться в стабильном клиническом состоянии на протяжении длительного времени либо заболевание может прогрессировать с различной, не всегда линейной скоростью. В большинстве случаев переход ГЛИБЛ в паттерн, подобный обычной интерстициальной пневмонии, или развитие прогрессирующего фиброзного фенотипа по данным компьютерной томографии органов грудной клетки наблюдается нечасто, что указывает на относительно благоприятный прогноз в отношении темпов фиброзирования у больных[2].

Диспансерное наблюдение

Прогрессирование заболевания обычно контролируется с интервалами в 3—6 месяцев. Мониторинг должен включать оценку респираторных и внелёгочных симптомов, исследование функции внешнего дыхания, тест шестиминутной ходьбы с измерением сатурации кислорода в покое и при нагрузке, а также повторную визуализацию с использованием компьютерной томографии по клиническим показаниям. После начала иммуносупрессивной терапии крайне важен тщательный контроль за потенциальными побочными эффектами. В частности, при назначении глюкокортикостероидов необходимо предусмотреть скрининг, профилактику и лечение их осложнений, а также профилактику пневмоцистной инфекции[2].

Профилактика

Не разработана.

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Аверьянов А. В., Перкина А. С. Гранулематозно-лимфоцитарная интерстициальная болезнь легких как осложнение общей вариабельной иммунной недостаточности // Пульмонология. — 2021. — Т. 31, № 6. — С. 816—821. — doi:10.18093/0869-0189-2021-31-6-816-821.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Achcar R. D., Alam R., Bang T. J. et al. Approach to diagnosing and managing granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease (англ.) // EClinicalMedicine. — 2024. — Vol. 75. — P. 102749. — doi:10.1016/j.eclinm.2024.102749.
  3. ↑ Antonov A., Mann J., Pragash N. Unravelling Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease: A Case of Common Variable Immunodeficiency With Unusual Clinical Features and Response to Intravenous Immunoglobulin (англ.) // Respirology Case Reports. — 2025. — Vol. 13, no. 2. — P. e70102. — doi:10.1002/rcr2.70102.
  4. ↑ Agostini C., Bondioni M. P., Buso H. et al. Granulomatous Lymphocytic Interstitial Lung Disease (GLILD) in Common Variable Immunodeficiency (CVID): A Multicenter Retrospective Study of Patients From Italian PID Referral Centers (англ.) // Frontiers in Immunology. — 2021. — Vol. 12. — P. 627423. — doi:10.3389/fimmu.2021.627423.

Литература

Категории