Идиопатический гемосидероз лёгких

Впервые это заболевание описал Рудольф Вирхов в 1864 году. Более детальная характеристика ИГС была представлена в 1931 году патологоанатомом Цееленом, опубликовавшим результаты вскрытия двух детей, у которых обнаружили большое количество гемосидерина в лёгких. Первый прижизненный диагноз этого заболевания установил Вальденстрём в 1944 году^[3].

Этиология ИГЛ остаётся неизвестной. Существует несколько гипотез, объединённых предположением о структурных повреждениях альвеолярно-эндотелиальной мембраны как ключевом механизме развития заболевания^[3]:

• генетическая теория: описаны случаи семейных форм ИГЛ, что может указывать на наследственную предрасположенность, однако конкретные гены, ответственные за развитие болезни, не установлены;
• аутоиммунная теория: основывается на обнаружении циркулирующих иммунных комплексов. Также эта теория подтверждается тем, что у четверти пациентов, проживших более 10 лет с ИГЛ, впоследствии развиваются аутоиммунные заболевания. Также обсуждается возможная роль накопления нейтрофилов в альвеолах;
• аллергическая теория: у некоторых детей с ИГЛ обнаруживались антитела (преципитины и IgE) к белкам коровьего молока, что породило гипотезу о системной аллергической реакции. Однако другие исследования не смогли воспроизвести эти данные. Также описаны случаи сочетания ИГЛ с целиакией, причём у части пациентов после перехода на безглютеновую диету наступала ремиссия;
• экологическая теория: предполагалась связь ИГЛ с воздействием инсектицидов, но убедительных доказательств нет. Также обсуждалась роль грибковых токсинов (особенно Stachybotrys atra), которые могут повреждать альвеолярные капилляры и провоцировать кровоизлияния;
• метаболическая теория: предполагается, что при ИГЛ нарушен обмен железа в лёгких. Альвеолярные макрофаги хуже перерабатывают гемоглобин из-за возможного дефицита фермента гемоксигеназы. При повторных кровоизлияниях в альвеолах накапливается свободное железо, которое может запускать окислительный стресс, повреждение клеток и фиброз. Также отмечается повышенный синтез ферритина альвеолярными макрофагами, но его роль в патогенезе остаётся неясной.

Альвеолярные макрофаги выполняют функцию очистки лёгких от избытка крови при повторяющихся кровоизлияниях. В процессе разрушения эритроцитов избыток железа, высвобождающийся при деградации гема внутри макрофагов, стимулирует образование молекул ферритина. Дальнейшая переработка ферритина приводит к формированию комплексов гемосидерина. Эта форма железа не может быть использована организмом, что со временем приводит к развитию железодефицитного состояния. При этом повторяющиеся кровотечения вызывают перегрузку альвеолярных макрофагов железом, быстро насыщая внутриклеточный ферритин. В результате макрофаги теряют способность синтезировать дополнительные железосвязывающие белки. Неконтролируемое свободное железо провоцирует окислительный стресс в альвеолах, что в конечном итоге может привести к лёгочному фиброзу. Подобный механизм был подтверждён в исследованиях пациентов с гемохроматозом и сопутствующим идиопатическим лёгочным фиброзом^[4].

Гистопатологическая картина в лёгких при ИГЛ варьирует в зависимости от стадии заболевания. В ранних стадиях преобладают интерстициальные и внутриальвеолярные кровоизлияния, при этом в альвеолярных пространствах и интерстиции обнаруживаются скопления как свободного гемосидерина, так и макрофагов, заполненных гемосидерином. По мере прогрессирования заболевания развивается интерстициальный фиброз^[4].

ИГЛ — крайне редкое заболевание с неустановленной распространённостью. Около 80 % случаев диагностируется у детей, преимущественно в первые 10 лет жизни. На взрослых пациентов приходится примерно 20 % случаев, причём часть из них может представлять недиагностированные в детстве формы болезни. Среди детей заболевание встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек. Среди взрослых мужчины болеют примерно в два раза чаще женщин. Точные эпидемиологические данные отсутствуют из-за редкости патологии^[4].

ИГЛ может проявляться по-разному — от острого начала с кровавой мокротой и одышкой до хронического кашля с постепенным нарастанием дыхательной недостаточности или повторяющихся эпизодов кровохарканья на фоне нарастающей слабости, признаков анемии и медленно прогрессирующей одышки. У взрослых обычно преобладают лёгочные проявления, тогда как у детей чаще отмечают отставание в развитии. Болезнь протекает в две фазы: острая фаза связана с кровоизлияниями в альвеолы и проявляется кашлем, одышкой, кровохарканьем и иногда тяжёлой дыхательной недостаточностью, вплоть до угрожающего жизни массивного лёгочного кровотечения; хроническая фаза наступает после стихания острых симптомов^[4].

При осмотре в острой фазе можно обнаружить признаки анемии и дыхательной недостаточности, хотя у части больных физикальное обследование не выявляет изменений. В хронической стадии у пациентов часто отмечают бледность, истощение, увеличение печени и селезёнки, у детей — задержку роста и развития, а при формировании фиброза лёгких добавляются хрипы при прослушивании и утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», хотя у некоторых больных и в этой стадии объективные признаки могут отсутствовать^[4].

Спирометрия: у пациентов с ИГЛ обычно выявляется рестриктивный тип вентиляционных нарушений различной степени выраженности. Показатель диффузионной способности лёгких может быть сниженным или нормальным в хронической фазе заболевания, а в острой фазе, на фоне альвеолярного кровотечения, иногда наблюдается его повышение^[3].

Рентгенография органов грудной клетки: в острой фазе видны диффузные альвеолярные инфильтраты, наиболее выраженные в нижних отделах лёгких^[4].

Компьютерная томография органов грудной клетки: в нижних отделах лёгких определяется симптом «матового стекла». В период ремиссии лёгочные инфильтраты обычно рассасываются, но на их месте формируется интерстициальный ретикулярный и микронодулярный рисунок с различной степенью выраженности фиброзных изменений в тех же участках лёгких^[4].

Сцинтиграфия с использованием хрома или технеция позволяет выявить внутриальвеолярное кровотечение, однако в клинической практике эти методы применяются редко. В норме лёгкие здоровых людей не накапливают эритроциты, меченные изотопом хрома или пертехнетатом технеция-99. У пациентов с лёгочным кровотечением наблюдается патологическое накопление радиофармпрепарата в лёгочной ткани через 12—24 часа после введения^[4].

Бронхоальвеолярный лаваж с цитологическим исследованием: обнаруживаются альвеолярные макрофаги, перегруженные гемосидерином, а также неизменённые эритроциты и в некоторых случаях нейтрофилы^[4].

Клинический анализ крови: характерна гипохромная железодефицитная анемия различной степени тяжести^[4].

Клинический анализ мочи: отсутствие гематурии и протеинурии помогает дифференцировать идиопатическую форму от вторичных гемосидерозов^[4].

Серологические исследования: отрицательные результаты на антитела к базальной мембране клубочков, антинейтрофильные цитоплазматические антитела и антинуклеарные антитела, что исключает иммуноопосредованные причины^[4].

Микроскопическое исследование мокроты: обнаружение гемосидерин-нагруженных макрофагов при окраске берлинской лазурью (реакция Перлса) и свежих эритроцитов^[4].

Микробиологическое исследование мокроты: отрицательные результаты микробиологических исследований исключают инфекционную природу заболевания^[4].

При биопсии костного мозга с микроскопическим исследованием обычно выявляется гиперплазию эритроидного ростка кроветворения и снижение запасов железа в костном мозге^[3].

Дифференциальная диагностика ИГЛ проводится со следующими состояниями^[4]:

• бактериальные пневмонии; 
• вирусные пневмонии;
• грибковые инфекции;
• системная красная волчанка;
• антифосфолипидный синдром;
• синдром Гудпасчера;
• микроскопический полиангиит;
• гранулёматоз с полиангиитом;
• амиодароновая пневмопатия; 
• нитрофурантоин-индуцированное поражение лёгких;
• инфликсимаб-индуцированное поражение лёгких;
• пеницилламин-индуцированный волчаночный синдром;
• тромбоэмболия лёгочной артерии.

В острой фазе заболевания спектр осложнений может колебаться от относительно лёгких проявлений в виде одышки до жизнеугрожающих состояний, включая асфиксию вследствие массивного лёгочного кровотечения и развитие шока. Хронические осложнения включают прогрессирующую дыхательную недостаточность и развитие лёгочного сердца. Наиболее тяжёлым исходом заболевания может стать летальный исход в результате профузного лёгочного кровотечения. Длительное течение болезни приводит к необратимым структурным изменениям лёгочной ткани с формированием пневмофиброза, что существенно ухудшает качество жизни пациентов и прогноз заболевания^[4].

Основу терапии идиопатического легочного гемосидероза составляют системные кортикостероиды и иммуносупрессивные препараты, которые могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации. В острой фазе заболевания показано назначение кортикостероидов с последующей коррекцией дозы при улучшении состояния пациента. В тяжелых случаях, сопровождающихся дыхательной недостаточностью вследствие альвеолярного кровотечения, может потребоваться респираторная поддержка. Таким больным рекомендуется сочетанное применение высоких доз кортикостероидов и иммуносупрессивной терапии^[4].

Прогноз при ИГЛ остаётся неопределённым из-за отсутствия масштабных исследований. Клинические наблюдения показывают вариабельное течение болезни. У детей заболевание протекает агрессивнее — средняя выживаемость составляет около 3 лет при смертности до 60 %. У взрослых течение более благоприятное, с возможностью длительных ремиссий. Примерно у трети пациентов отмечаются повторные обострения, у другой трети сохраняется хроническая симптоматика, у части больных отмечается длительная ремиссия. Основные причины смерти включают острую дыхательную недостаточность при массивном альвеолярном кровотечении и хроническую дыхательную недостаточность с лёгочным сердцем вследствие прогрессирующего фиброза. Современная терапия кортикостероидами и иммунодепрессантами улучшает прогноз — в некоторых наблюдениях 5-летняя выживаемость достигает 86 %. Однако оценить истинную эффективность лечения сложно из-за возможности спонтанных ремиссий^[3].